Donate - Поддержка фонда Ф.Б.Березина

Изяслав Лапин. Стресс. Тревога. Депрессия. Алкоголизм. Эпилепсия. 7

ГЛАВА 4

ТРЕВОГА

Почему «тревога и нейрокинуренины»? Почему и как мы пришли в эту область. Первые шаги связаны с тем, что в числе наших первых находок о нейроактивности НЕКИ было обнаружение проконвульсивных и конвульсивных эффектов вводимых в мозг КИН, ЗОН-КИН, ХИК. Мы обратили внимание на то, что применяемые в эксперименте стандартные анксиогены: коразол, кофеин, пикротоксин, йохимбин являются известными конвульсантами. Анксиогенные их дозы примерно в 10 раз меньше конвульсивных. Почему не предположить, что и КИН, ЗОН-КИН и ХИК в меньших дозах могут оказывать анксиогенный эффект? Мы испытали на моделях тревоги (тесты социального взаимодействия, камера «свет-темнота», приподнятый крестообразный лабиринт) эти НЕКИ в дозах, составляющих примерно одну десятую конвульсивных. Все они обладали анксиогенным эффектом, потенцировали действие некоторых анксиогенов и уменьшали анксиолитический эффект диазепама. Почему тогда не испытать фунциональные антагонисты с известными антиконвульсивными эффектами против НЕКИ в тестах для анкситолитиков? На моделях тревоги установлены анксиолитические эффекты КИК, ПИК, НАМ и ИПА. С практической точки зрения заслуживает особого внимания ИПА, так как этот свойственный организму метаболит не токсичен, к нему не развивается привыкание. Он производится фармацевтической промышленностью (фирма «Polifarma» в Риме).

Диазепам и другие бензодиазепиновые анксиолитики оказались в эксперименте малоэффективными против НЕКИ-тревоги, в то время как фенибут, баклофен, а также избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI — selective serotonin reuptake inhibitors) флуоксетин и флувоксамин избирательно и высоко эффективны.

Каковы доказательства анксиогенности КИН у человека?! Результаты клинико-биохимических определений оказались в полном соответствии с экспериментальными данными. Концентрация КИН в крови повышалась до максимума на пике вызванной кофеином тревоги у здоровых добровольцев и у больных неврозами. Установлена корреляция между концентрацией КИН и показателями личностной и ситуационной тревожности (по шкале Спилбергера-Ханина) и тревоги (по шкале Гамильтона). Подъем уровня КИН коррелировал с тяжестью тревоги. В случаях успешного лечения уровень КИН возвращался к норме (Орликов А. Б., Рыжов И. В., 1989; Орликов А. Б. и др., 1989). Взаимодействие НЕКИ с другими эндогенными анксиогенами (фенилэтиламином и холецистокинином) было испытано на моделях тревоги. Результаты исследований в своей совокупности позволили сформулировать гипотезу о «нейрохимической мозаике тревоги» (Лапин И. П., 1998), по которой все (!) испытанные эндогенные анксиогены (НЕКИ, катехоламины, фенилэтиламин, холецистокинин, нейропептиды и др.) и анксиолитики (ГАМК, КИК, ИПА, мелатонин и др.) участвуют в генезе тревоги, но в разной степении; форма тревоги определяется доминирующим -по количеству или функционально — метаболитом. Поэтому есть, например, преимущественно «кинурениновая» или «фенилэтиламиновая» или«холецистокининовая» тревога. Первая, как можно предположить на основании совокупности косвенных данных, вероятна при астено-депрессивных синдромах и соматогенных формах, где наиболее эффективны фенибут и баклофен — избирательные функциональные антагонисты КИН и ЗОН-КИН, вторая и третья — в основном при ажитированной тревоге и панических расстройствах.

Нейрохимическая мозаика тревоги 

и индивидуализация терапии

Представить концентрированно и в систематизированном виде последние данные и представления о роли не только НЕКИ, но, чтобы избежать односторонности, и других, всего лишь нескольких эндогенных нейроактивных метаболитов, участвующих в генезе тревоги, — труднейшая задача. Для ее решения целесообразно сфокусировать внимание на веществах, недостаточно представленных в обзорной литературе, а именно на НЕКИ, прежде всего на КИН и ХИК, ИПА, ФЭА.

Нейрохимическая гетерогенность фобических и обсессивно-компульсивных расстройств сегодня изучена значительно меньше. Убедительные доказательства существуют в основном в отношении СЕР. Поэтому рассмотрение всей нейрохимической картины этих расстройств преждевременно.

Тревожно-фобические, панические, обсессивно-компульсивные расстройства в нейрохимических характеристиках имеют, подобно тому, как и в других критериях сравнения, и сходства, и различия. Между любыми сравниваемыми объектами или субъектами всегда есть и сходства и различия. Наиболее частая крайность сравнений — опускание сходств при подчеркивании различий и умолчание о различиях при акцентировании сходств. Клиническое сходство подчеркнуто уже тем, что все они, по современным классификациям МКБ-10 и DSM-IV, находятся в одной группе, соответственно F4 «Невротические, связанные со стрессом, и соматоформные расстройства» и 300 «Anxiety Disorders». Диагностические различия отражены в разделении группы на подгруппы. Панические и тревожные расстройся ва еще недавно строго не дифференцировали, о чем говорят и заголовки статей и монографий, например «Паническая тревога» или «Тревожно-паническое состояние».

Современным дифференцированием этих двух расстройств психиатрия во многом обязана СЕР-ергическим препаратам, которые оказались значительно более эффективными по сравнению с БДЗП-транквилизаторами в лечении именно панических расстройств (новый вариант diagnosis ex juvantibus). При тревожных расстройствах наблюдается, как известно, противоположное. Результаты лечения СЕР-ергическими препаратами (по механизму СЕР-позитивного эффекта главным образом избирательными ингибиторами обратного захвата СЕР — selective serotonin reuptake inhibitors — SSRI) стали отправной точкой и для исследований роли СЕР на моделях панических атак и тревоги на животных.

Статистически высокая позитивная корреляция найдена (Kuhs, 1991) между уровнем тревоги и тяжестью депрессии у больных, отобранных по диагностическим критериям МКБ-9 (меланхолия или невротическая депрессия) и DSM-III (большой депрессивный эпизод с или без меланхолии) . Однако различение больных с тревогой и с депрессией было возможно в большинстве случаев, если принимали во внимание содержание тревоги. Вообще же различение таких больных — весьма сложная задача (Нуллер Ю. Л, Михаленко И. Н., 1988), для решения которой авторами предложен «седуксеновый тест» и другие приемы.

О сложности дифференциального диагноза в этой области еще раз напомнили исследования (Shores et al., 1992), установившие лишь минимальные различия между «чистой» генерализованной тревогой (generalized anxiety disorder-GAD) и смешанной генерализованной тревогой (mixed generalized anxiety disorder) и между «чистым» дистимиче-ским расстройством (pure disthymic disorder — DD) и смешанным дистимическим расстройством (mixed disthymic disorder). В то же время значительные различия обнаружены между DD и большим депрессивным расстройством (major depressive disorder — MDD). Только минимальные различия выявлены между GAD и паническим расстройством.

Помимо СЕР общим для всех названных выше расстройств является важная роль в их возникновении возбуждающих аминокислот глутамата и аспартата (Stephens D. N., et al., 1991) и в защитных механизмах — гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), основного медиатора торможения в нервной системе (Kalueff A., Nutt D. J., 1996/1997). Ответ на вопрос, какие нейрохимические механизмы лежат в основе клинических различий между отдельными расстройствами этой группы, — в будущих исследованиях. Пока единственными обоснованными фрагментами мозаики являются холецистокинин — ХЦК (Bradwejn J., Koszycki D., Payeur R., 1991; Harro J., Vasar E., Bradwejn J., 1993) и лактат натрия (Rifkin A. et al., 1981), играющие ведущую роль в панических расстройствах.

Многоликость проявлений тревоги известна издавна. Уместной художественной иллюстрацией ее может служить графическая работа классика норвежской живописи и графики Эдварда Мунка (1863-1944) «Тревога». Репродукция этой картины позволяет тотчас увидеть (не только услышать) основную идею научных работ об индивидуальных различиях в гетерогенности тревожных состояний. На картине девять человеческих лиц. У тех шести, что на переднем плане, легко разглядеть совершенно разное выражение лица, от напряжения до растерянности. Наверно, художник не возражал бы и против названия «Тревоги». Выражение тревоги в мимике. Что до внутренних, скрытых нейрохимических картин в мозге, почему бы их не проиллюстрировать цветом?

103b3a3e1b303f-1

 Э.Мунк. "Тревога"

Если панораму нейрохимической гетерогенности тревоги сравнить с большим мозаичным панно, нельзя не увидеть, что оно многоцветно. На нем есть, условно говоря, «цвета», обозначающие отдельные эндогенные нейроактив-ные вещества. Свободная ассоциация возникает с физической картой мира.

Зеленым цветом, допустим, на этом панно обозначена тревога, запускаемая НЕКИ («кинурениновая» тревога). Таких зеленых «мозаичек»2 много. Они рассеяны по всему панно, образуя скопления разной площади, в соответствии с тем, как КИН локализован в структурах мозга. Розовый - обозначает ФЭА, так называемый следовой амин, участие которого в генезе тревоги доказано в эксперименте с конца 80-х годов. Розовый тоже рассеян по всему панно, но с иным распределением и с другими скоплениями. Белого цвета (пусть это будут в нашем воображении лиганды ГАМК-БДЗ рецепторного комплекса, ГАМК-БДЗРК) в мозаике больше, чем других цветов, что соответствует значительно большему объему информации о ГАМК, об эталоне анксиолитиков ДИА. Коричневые мозаички, обозначающие ХЦК, известный своим участием в генезе панических, и в меньшей мере тревожных состояний, представлены меньше предыдущих — в соответствии с меньшим объемом информации о ХЦК. Красный цвет обозначает катехоламины, главным образом НА и ДА, и всю катехоламнергическую систему мозга. Желтый - СЕР и СЕР-ергическая система. На мозаике красный и желтый - в изобилии.

Итак, на нейрохимической мозаике и каждой формы тревоги и любого больного представлены все названные выше цвета. Это и понятно: в эволюционном процессе сложилась система многозвеньевого нейрохимического обеспечения тревоги как универсальной реакции организма, направленной на осуществление сопротивления и бегства. Вряд ли можно себе представить, что существуют формы тревоги, где нет какого-то цвета, символизирующего конкретную нейрохимическую составляющую. Именно многозвеньевая система, как в любом бионическом устройстве, обеспечивает надежность работы за счет взаимозаменяемости и взаимостраховки. Поэтому выглядят неизбежным упрощением работы, в том числе и автора, постулирующие важную роль одного какого-то компонента (например, СЕР, КИН или ХЦК, не суть) и опускающие взаимосвязь с другими эндогенными анксиогенами и анксиолитиками в обсуждении результатов. Априорно любой обоснованно выбранный метаболит вовлечен в механизм тревоги. Вопрос состоит в том, какова доля этого компонента в конкретной форме тревоги.

Многообразие нейрохимических компонентов тревоги отмечено в обзорах последнего времени (Орликов А. Б., 1991; Орликов А. Б., Лапин И. П., 1993; File S., 1996; Lapin I. P., 1996a).

Различные по диагнозу формы тревожных расстройств можно рассматривать на основе современных представлений о нейрохимической гетерогенности тревоги как состояния с преобладающим участием конкретного метаболита (или метаболитов) и системы защиты от него — на мозаичном панно доминируют один или несколько цветов.

Соотношение цветов, пропорция конкретного цвета являются, по-видимому, определяющим фактором для индивидуальных и диагностических различий, для выбора анксиолитиков конкретному больному.

 

103b3a3e1b303f-4

 ________

Обозначения:

А — «кинурениновая тревога»; Б — «фенилэтиламинная тревога»; В — «холецистокининовая тревога».

____

 

2  Приходится использовать это свежеиспеченное слово, так как в русском языке, как и в известных автору европейских языках, нет слова, обозначающего частицу, элемент, кусочек, фишку и т. п., из которых складывают мозаику.

 

_______________

Ранее опубликованные части:
Предисловие, введение, список исполнителей работ и список сокращений.
Глава 1 — КИНУРЕНИНОВЫЙ ПУТЬ ОБМЕНА ТРИПТОФАНА И ЕГО РОЛЬ В ФУНКЦИИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
Первая часть главы 2 (НЕЙРОАКТИВНОСТЬ НЕЙРОКИНУРЕНИНОВ: История вопроса; Методические подходы в исследовании НЕКИ; Взаимодействие с индоалкиламинами; Взаимодействие с фенилалкиламинами; Взаимодействие с холинергическими веществами; Взаимодействие с тормозными аминокислотами)
Вторая часть главы 2 (Сон и бодрствование. Артериальная гипертензия. Нейродегенерация. Связь между структурой и нейроактивностью кинуренинов)
первая часть главы 3 (СТРЕСС И ЕГО ОТДАЛЕННЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ)
вторая часть главы 3, в которой вопрос о стрессе и его отдаленных последствий рассматривается дальше.

 

К комментариям в ЖЖ


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Хостинг КОМТЕТ