Donate - Поддержка фонда Ф.Б.Березина

Изяслав Лапин. Стресс. Тревога. Депрессия. Алкоголизм. Эпилепсия. 6

Глава 3, продолжение

Рассмотрение проблемы «Стресс и НЕКИ» будет неполным, если к перечисленным выше аргументам не добавить несколько возражений.

1. Повышение уровня НЕКИ — сдвиг, не специфичный для эмоционального стресса. Он наблюдается при самых разнообразных заболеваниях. Возникновение лейкозов и рака мочевого пузыря связывают с бластомогенным воздействием отдельных кинуренинов (Раушенбах М. О., 1974). В литературе мы не нашли сообщений, рассматривающих эти заболевания в связи с проблемами хронического эмоционального стресса и депрессивных состояний. Мы не знаем, есть ли статистические данные о частоте и тяжести хронического эмоционального стресса среди больных именно этими формами злокачественных новообразований (по сравнению с другими видами опухолей).

Вряд ли неспецифичность НЕКИ для эмоционального стресса является серьезным возражением против исследования их роли в генезе отдаленных последствий стресса, в частности аффективных расстройств. Ведь неспецифичность других эндогенных веществ, например катехоламинов и кортикостероидов, не исключила мощный поток работ об участии этих веществ в стрессе. Структура тревожных и депрессивных реакций на стресс столь многообразна, что, по-видимому, как раз неспецифическое в патогенезе — то общее, что объединяет эти реакции несмотря на разнообразие других последствий и проявлений стресса.

2. Хронический эмоциональный стресс бывает у множества людей (логично допустить, что у них развивается сходный «кинурениновый фон»), однако регистрируемые аффективные расстройства наблюдаются далеко не у всех из них. У кого они возникнут? Почему именно у них? У кого повышенный риск возникновения депрессии после стресса?

Можно ли и как (в том числе какими лекарствами) уменьшить этот риск?

Эмоциональный стресс как состояние и как переживание личности — фон, необходимый для проявления психотропного действия транквилизирующих (анксиолитических) препаратов. У здоровых лиц в подавляющем числе экспериментальных исследований отдельных психологических параметров, таких как восприятие, память, психомоторная координация, скорость реакций, эмоции, функции органов чувств не установлено достоверных изменений под влиянием стандартных препаратов: мепробамата, хлордиазепоксида, диазепама. Исключением было обнаружение в интроспективном эксперименте ослабление силы «Я» и снижение критических оценок без нарушения социальных контактов после приема 10 мг хлордиазепоксида. Даже на большинство субъектов с высоким уровнем нейротизма мепробамат и хлордиазепоксид не оказывали достоверного действия; у некоторых лиц повышалась эмоциональная стабильность и улучшались показатели психомоторных тестов. Однако после экспериментально вызванного эмоционального стресса под влиянием испытанных транквилизаторов улучшались разнообразные показатели психических функций: неосложненный продолжительный устный счет, прерываемый электрическим раздражением, выполнение темпа теста задержанной слуховой обратной связи (delayed auditory feed-back), ответы на экзаменационные вопросы программы колледжа; снижались беспокойство и страх в связи с онкологическим заболеванием родственника, уменьшался вызванный стрессом подъем уровня катехоламинов в крови.

Повышена чувствительность к депрессии у лиц с тревожно-мнительной акцентуацией личности, как в последнее время вновь пишут (American Journal of Psychiatry, 2000, V.157, No.5, May). Но чем определяется эта «повышенная чувствительность (susceptibility)» или «большая ранимость (vulnerability)»? На нейрохимическом уровне. Что происходит в период(ы) между стрессом и депрессией? Эти вопросы (точнее, ответы на них) вплетены и в такие актуальные проблемы современной медицины, как ПТСР, алкоголизм и наркомания.

Благодаря чему у других индивидуумов аффективные расстройства не развиваются? Что их защищает? Если ограничиться поиском ответов прежде всего в «кинурениновой зоне».

В связи с этими вопросами нельзя не остановиться на том, что, во-первых, прогноз аффективных последствий стресса определяется не общим для большинства индивидуумов подъемом всех НЕКИ, а соотношением количеств (если рассматривать пока только количества, без изменений на уровне рецепторов) отдельных НЕКИ, прежде всего возбуждающих (КИН, ЗОН-КИН, ХИК) и тормозящих (КИК, ИПА, НАМ), и, во-вторых, общий подъем концентраций НЕКИ не исключает, а, наоборот, включает и индивидуальные различия в биохимических сдвигах, происходящих при стрессе еще на самых ранних его стадиях. Так, гипо-физарно-адреналовые ответы на эмоциогенные стрессоры не являются стереотипными и одинаковыми (Губачев Ю. М. и соавторы, 1976). Неоднородны и результаты исследования гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы у больных неврозами (см. Лапин И. П., 1977).

Судя по кортикостероидному ответу, иерархические влияния в группе животных — отчетливые стрессоры для субдоминантных, но не для доминантных особей (Попова Н. К., 1971). Вряд ли не скажутся индивидуальными различиями в «кинуреновом профиле» и другие эффекты, не через активацию воздействия гликокортикоидов на обмен триптофана: повышение захвата этой аминокислоты серотонинергическими нервными окончаниями и облегчение индукции триптофангидроксилазы — ключевого фермента синтеза серотонина. Если активация триптофанпирролазы и индоламин-2,3-диоксигеназы ведет или может вести к ослаблению серотонинергических процессов из-за «утечки» триптофана с серотонинового пути на кинурениновый (Лапин И. П., 1976; Lapin, 1973), то последние два эффекта гормонов ведут к противоположному -  усилению этих процессов. От соотношения всех этих разнонаправленных воздействий зависит в конечном итоге индивидуальный биохимический результат в сфере «триптофан-серотонин-кинуренины». Приняв во внимание фундаментальный факт синтеза НЕКИ в ткани мозга, а не только в печени, точнее осознаешь сложность складывающейся при стрессе «кинурениновой ситуации», когда интегральное воздействие НЕКИ зависит и от соотношения их центральных и периферических эффектов, что делает прогноз индивидуальных особенностей «кинуренинового профиля» еще более многофакторным.

3. Все аргументы и соображения в пользу вероятности участия НЕКИ в процессах эмоционального стресса и его последствий принимали или допускали, что избыток НЕКИ вреден. Остался в стороне вопрос о том, только ли патогенны (или условно патогенны) НЕКИ, эти «дети стресса», или они играют и какую-то положительную роль, например как «метаболиты адаптации» или «метаболиты резистентности». Защитная роль НЕКИ в адаптации и резистентности предполагалась ранее (Лапин И. П., 1970, 1975; Lapin I. Р., 1988,1989).

Наиболее вероятна положительная роль двух кинуренинов, КИК и ПИК, потому, что они в большей мере, чем другие НЕКИ противодействуют многим патогенным эффектам НЕКИ — анксиогенному (Lapin I. Р., 1973, 1985, 1996, 1998), нейротоксическому (Beninger R. J. et al., 1986, 1994; French E. D. et al., 1984), проконвульсивному (Lapin I. P., 1985, 1988, 1989). ИПА и НИК противодействуют токсическому эффекту этанола (Lapin I. Р., 1980, 1989, 1997; Lapin I. P., PolitiV., 1994).

Адаптивные эффекты стресс-реакции рассматривают в настоящее время рядом с более известными повреждающими последствиями этой реакции (Пшенникова М. Г., 2000). На схеме адаптивной реакции в ответ на действие физических (ИЛ.: - а психических?) стрессоров адаптация (восстановление гомеостаза) представлена последним звеном в цепи событий, запускаемых стрессором через нарушение гомеостаза, активацию высших регуляторных центров и стресс-системы. Приведенные в данном и других разделах факты о воздействии кинуренинов на медиаторные процессы позволяют допустить, что НЕКИ могут способствовать адаптивным процессам при стрессе. Патогенное или адаптогенное последствие будет иметь подъем концентраций НЕКИ после стресса, зависит от соотношения (а не абсолютных количеств отдельных веществ) вызванных стрессом сдвигов в содержании отдельных НЕКИ, в первую очередь возбуждающей и тормозящей групп (Лапин И. П., 1977; Lapin I. Р., 1989).

Поскольку данные и идеи о защитной функции НЕКИ минимальны, обсуждение этого вопроса преждевременно.

4. Выше рассматривалось изменение уровня НЕКИ при стрессе только в одном направлении — подъем его, главным образом, под влиянием гормональной индукции ферментов их синтеза. А не может ли быть противоположного сдвига -снижения уровня кинуренинов? Ведь известно, что при хроническом стрессе с большой выраженностью астении снижаются (а не повышаются, как при остром стрессе!) и корти-костероиды, и катехоламины (Губачев Ю. М. и соавторы, 1976). Такой сдвиг вероятен и тогда, когда из эндогенных факторов, активирующих активность ферментов, синтезирующих НЕКИ, определяющими будут эти гормоны. Однако даже тогда, когда уровень этих гормонов при стрессе снижен, может происходить, несмотря на такой сдвиг, активация триптофанпирролазы и индоламин-2,3-диоксигеназы из-за других факторов, например ТРФ пищи (за счет субстратной индукции этих ферментов), ускорение распада белков с высвобождением повышенного количества ТРФ, троп-ных гормонов гипофиза. Предсказать заранее соотношение воздействий повышающих и понижающих активность ферментов синтеза НЕКИ пока нельзя, тем более, что не могут быть приняты во внимание остающиеся неизвестными факторы почечной экскреции кинуренинов и поэтому соотношение их синтеза и выведения.

Без ответа на названные выше вопросы остается неясным главное: что делать для того, чтобы эмоциональный стресс не сопровождался депрессивными состояниями и другими патологическими последствиями. Снижать или повышать уровень НЕКИ? Каких именно? Противодействовать ли им (каким именно) или, наоборот, искать вещества, усиливающие их защитные функции? Несмотря на обилие вопросов и неясностей, сохраняется убеждение (Лапин И. П., 1977), что НЕКИ заслуживают изучения в связи с проблемой эмоционального стресса и его последствий.

Стресс и злокачественный рост

Накопление в организме бластомогенных кинуренинов может быть одним из реальных механизмов развития лейкозов и рака мочевого пузыря (Раушенбах М. О., 1974).

Экстракты из тканей больных лейкозами обладают значительно более высокой бластомогенной активностью по сравнению с экстрактами из тканей больных раком. У больных лейкозами обнаружены наиболее глубокие и разносторонние нарушения обмена триптофана.

Повышенная экскреция с мочой КИН, ЗОН-КИН, 3-ОАК и АНТ у больных лейкозами наблюдалась особенно четко после нагрузки ТРФ. Однако такое изменение установлено не у всех больных — от 55 до 77 %. При лимфогрануломатозе нарушения обмена ТРФ характеризовались в основном выделением с мочой большого количества 3-ОАК У больных анемией, гипопластической и апластической, повышенное выделение кинуренинов отмечено в одной трети случаев.

Мутагенная активность 3-ОКИН и 3-ОАК доказана непосредственно на клетках первичной эмбриональной ткани человека в культуре ткани: они вызывают хромосомные нарушения (Кузнецова Л. Е., 1969).

Между лейкозогенной активностью 3-ОАК и 3-ОКИН и способностью вызывать соматические мутации в клетках селезенки и костного мозга существует высокая корреляция, наиболее отчетливо выявляемая на линиях лабораторных мышей C57BL и СС57Вг, используемых в экспериментальной онкологии. Уместно заметить, что именно эти линии мышей были использованы нами в экспериментах по изучению нейроактивности кинуренинов, исходя из генетических различий в их поведении и в обмене моноаминов (Лапин И. П., 1974,1977,1983, Lapin, 1973,1978,1980,1981b, 1983а, 1988).

Нельзя было не обратить внимание на любопытное совпадение: АНТ, единственный метаболит из НЕКИ, не оказывала, по нашим данным, сильного нейротропого действия на лабораторных животных, и она же, как сообщено в литературе (Раушенбах М. О., 1974), не обладала бластомогенной активностью в опытах на тех же видах животных. Есть ли какая-нибудь связь между этими двумя наблюдениями -было бы весьма интересно проверить. Не может ли экспериментальное исследование этого совпадения, как и изучение связи между нейротропной и бластомогенной активностями НЕКИ, приблизить к пониманию нейрогенного компонента злокачественного роста? Неоднократно писателями, учеными-немедиками и специалистами из разных областей медицины отмечались поражающие воображение случаи возникновения злокачественных опухолей после тяжелых переживаний, вызванных эмоциональным стрессом. Под впечатлением от таких случаев высказывались предположения о том, что рак и другие опухоли могут возникать, по выражению обывателя, «на нервной почве». Обычно приводится множество примеров возникновения (точнее, обнаружения) злокачественных опухолей вскоре после нервных потрясений, особенно тяжелых для данного лица переживаний. Такие допущения, насколько нам известно, не воспринимались всерьез специалистами и не подвергались проверке. Почему бы не рассмотреть серьезно этот вопрос? Нельзя исключить того, что исследование роли кинуренинов — один из практических путей проверки этого предположения.

Чем больные с повышенной экскрецией НЕКИ клинически отличаются от больных с нормальной экскрецией -не выявлено. Поэтому пока не получен ответ на вопрос: играют ли НЕКИ главную роль как бластомогены при лейкозах.

Для установления причинно-следственных связей весьма важно то, что нарушения обмена ТРФ обнаружены не только при остром лейкозе, но и на ранней стадии хронических форм лейкозов, когда клиническая и гематологическая картина еще не была развернута, но не у больных с лейкемоидными реакциями различного происхождения.

Показано, что названные выше признаки нарушения обмена ТРФ являются одним из прогностических показателей тяжелого течения и быстрого прогрессирования лейкозного процесса. В зависимости от характера нарушений обмена ТРФ больным целенаправленно назначали витаминопрепа-раты. Когда при начальном обследовании устанавливали повышение экскреции 3-0КИН и АНТ, назначали витамин В6, когда 3-ОАК, — никотинамид. Если была повышена экскреция всех названных кинуренинов, больные получали одновременно витамин В6 и никотинамид. Витамины В1 и В2 в сочетании с Вб и никотинамидом давали в тех случях, когда обнаруживали чрезмерное количество КИН. Такое лечение давало нормализацию обмена ТРФ у 18 из 27 больных. Сопровождалась ли она улучшением состояния больных и картины крови нам неизвестно.

Больные раком мочевого пузыря выделяют с мочой значительно больше кинуренинов, чем здоровые. Состояние обмена ТРФ не зависело от степени распространенности опухолевого процесса. Восстановление обмена ТРФ достигали от введения метионина, а также метионина с никотинамидом и пиридоксином. Сопровождалось ли восстановление обмена ТРФ изменением опухолевого процесса и клиническим улучшением, неизвестно. В этом случае, как и при других заболеваниях, где установлено увеличение экскреции кинуренинов и/или повышение их концентрации в крови, не получен ответ на вопрос, есть ли причин-но-следственная связь между содержанием кинуренинов и тяжестью основного заболевания.

С клинико-лабораторными данными согласуются результаты определений экскреции кинуренинов у животных, и, что чрезвычайно важно, — при естественных (не смоделированных) злокачественных опухолях. Так, у коров, больных раком мочевого пузыря, повышена концентрация в моче КИН, ЗОН-КИН и КИК. Такая же картина зарегистрирована у коров со спонтанными лейкозами.

первая часть главы 3 (СТРЕСС И ЕГО ОТДАЛЕННЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ)
Вторая часть главы 2 (Сон и бодрствование. Артериальная гипертензия. Нейродегенерация. Связь между структурой и нейроактивностью кинуренинов)

Первая часть главы 2 (НЕЙРОАКТИВНОСТЬ НЕЙРОКИНУРЕНИНОВ: История вопроса; Методические подходы в исследовании НЕКИ; Взаимодействие с индоалкиламинами; Взаимодействие с фенилалкиламинами; Взаимодействие с холинергическими веществами; Взаимодействие с тормозными аминокислотами)

Глава 1 — КИНУРЕНИНОВЫЙ ПУТЬ ОБМЕНА ТРИПТОФАНА И ЕГО РОЛЬ В ФУНКЦИИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Предисловие, введение, список исполнителей работ и список сокращений.

 

К комментариям в ЖЖ


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Хостинг КОМТЕТ