Donate - Поддержка фонда Ф.Б.Березина

Изяслав Лапин. Стресс. Тревога. Депрессия. Алкоголизм. Эпилепсия. 2

ГЛАВА 1

КИНУРЕНИНОВЫЙ ПУТЬ ОБМЕНА ТРИПТОФАНА И ЕГО РОЛЬ В ФУНКЦИИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Незаменимая аминокислота триптофан (ТРФ) поступает в организм с пищей и подвергается следующим превращениям (Рудзит В. К, 1973): ресинтез белков, выделение с мочой, расщепление бактериями кишечника, промежуточный обмен. Последний у человека и высших животных происходит по трем основным направлениям: кинурениновому, серотониновому и триптаминовому (рис. 1).

Главным направлением является кинурениновый, по которому идет превращение 80-90 % молекул ТРФ (Gal, Sherman, 1978, 1980). Конечными продуктами этого пути являются никотиновая кислота (НИК) и никотинамид (НАМ). Кинуренин (КИН) и все его метаболиты были названы для краткости кинуренинами (Лапин И. П., 1976). Информация об этапах и регуляции кинуренинового пути обмена ТРФ (КПОТ) в норме и при различных патологических состояниях содержится в многочисленных обзорах (Лапин И. П., 1976; Рудзит В. К, 1973; Altar et al., 1983, Ваran et al., 1999, Beal et al., 1990, Chiarugi et al., 1996, Costa et al., 1984, Du, 1991; Gal, Sherman., 1980; Hayaishi, 1975; Heyes, Markey, 1988; Heyesetal., 1992,1994; Joseph, 1978; Lapin, 1980b, 1981c, 1989; 2000; Luthman, 1998; Moroni, 1999; Oga-wa et al., 1992; Pelliciari et al., 1995; Reinhard, 1994; Saito et al., 1992; Schwarcz,1984; Shibata, 1978; Stone, 1993; Vecsei, Beal, 1996).

Рис. 1. Основные пути обмена триптофана в организме.

Обозначения:

I — кинурениновый (КПОТ), II — серотониновый, III — триптаминовый.

Основные ферменты КПОТ: 1 — индоламин-2,3-диоксигеназа (преимущественно в центральной нервной системе) и триптофанпирролаза (преимущественно в печени); 2 — кинуренин-формилаза; 3 — кинуренин-гидроксилаза, 3' — кинуренин-трансаминаза, 3" — кинурениназа; 4 -оксикинурениназа, 4' — кинуренинтрансаминаза; 5 — 3-гидроксиантранилат-оксидаза; 6 — не идентифицирован точно; 7 — хинолинат фосфорибозилтрансфераза.

Индоламин-2,3-диоксигеназа (Hayaishi, 1975; Hayaishi et al., 1975) является ключевым ферментом превращения ТРФ в кинуренины в мозге, триптофанпирролаза — в печени (Badaway, Evans, 1973,1979; Chiancone, 1962,1968; Chianco-ne et al., 1966; Geller et al., 1964).

Избирательным торможением отдельных ферментов КИОТ достигали накопления определенных НЕКИ и соответственного изменения функции нервной системы. Так, наиболее широкое применение получило торможение триптофанпирролазы и уменьшение вследствие этого синтеза всех НЕКИ из ТРФ. Основной интегральный эффект такого воздействия — снижение концентраций возбуждающих кинуренинов: КИН и ХИК. Традиционно для этой цели использовали аллопуринол. Он вызывал снижение возбудимости, оказывал противосудорожное действие в эксперименте и в клинике (Михайлов И. Б., Гусель В. А., 1983; De Marco, Zagnoni, 1986; De Marco, 1991).

Интересно, что повышение концентрации серотонина на периферии путем инъекции его препарата тормозит активность триптофанпирролазы (Frieden et al., 1961). Таким образом и на этом уровне существуют функциональные конкурентные отношения между кинурениновым и серотониновым путями метаболизма ТРФ. Существенным обстоятельством для понимания как взаимосвязи между этими путями, так и соотношения процессов на периферии и в центральной нервной системе является транспорт НЕКИ через гемато-энцефалический барьер из крови в мозг (Fukuuj et al., 1991). Фундаментальным фактом в этой проблеме является то, что КИН проникает из крови в мозг (Gal, Sherman, 1980; Gould, Handley, 1979) даже в нормальных условиях.

При повышении проницаемости гемато-энцефалического барьера, происходящем при многих патологичесих состояниях, проникновение КИН увеличивается. Считают (Gal, Sherman, 1978,1980), что примерно 40 % КИН мозга поступает в него с периферии, остальное количество синтезируется непосредственно в мозге.

Торможение КИН-гидроксилазы и кинурениназы (Chi-arugi et al., 1996) сказывалось направленными сдвигами в нейрохимии мозга и поведенческими эффектами. Новый мощный ингибитор КИН-гидроксилазы нитробензоил-аланин отнесен к перспективным нейропротективным препаратам (Pelliciari et al., 1995).

В основе механизма его действия — снижение концентрации эндогенного нейродеструктивного агента ХИК в мозге.

Накопление КИК вследствие торможения кинурениназы было особенно значимым, поскольку КИК — наиболее эффективный эндогенный антагонист возбуждающих метаболитов КИН и ХИК (Beninger et al., 1986; French et al., 1984; Lapin, 1981,1985,1989; Schwarcz et al., 1986, Stone, 1993; Vezzani et al., 1986). Он противодействует как возбуждающим, так и нейродегенеративным эффектам ХИК (Beninger et al., 1986; Foster et al., 1984).

Если основываться на схеме этапов КПОТ, не вызовет удивления факт, кажущийся на первый взгляд парадоксальным: предварительное введение КИН - возбуждающего и конвульсантного метаболита подавляет (!) эпилептиформ-ную активность в срезах гиппокампа (Scharfman, Ofer, 1997). Анализ показал, что такой эффект определяется КИК, в которую превращается КИН в ткани, то есть КИН в тех экспериментах играл роль предшественника КИК. Его собственное возбуждающее действие было «перекрыто» тормозящим эффектом КИК. Нейроактивность примененного системно КИН может быть опосредована и ХИК. Установлено, что системное применение КИН у крыс приводит к повышению уровня ХИК в сыворотке крови и в ткани мозга (Speciale et al., 1987).

Очень значимым для направленного изменения функций нервной системы является «переключение» обмена ТРФ с кинуренинового на серотониновый. На взаимосвязь между активностью триптофанпирролазы печени и серотонином мозга указано давно (Curzon, Green, 1969; Curzon, Bridges, 1970), на заре изучения роли серотонина в депрессии и в действии антидепрессантов. Так происходит, например, при торможении триптофанпирролазы. И не только ее избирательными ингибиторами. Так, ингибиторы моноаминоксидазы тормозили субстратную индукцию триптофанпирролазы триптофаном и пропорционально этому торможению повышали уровень серотонина в мозге (Самсонова М. Л, Оксенкруг Г.Ф., 1972). Триптофанпирролазу тормозили наряду с гидразинами, многие из которых ингибируют МАО, фенолы и разные аналоги ТРФ (Satoh, 1970; Satoh, Moroi, 1969). Классические трициклические антидепрессанты тоже тормозят триптофанпирролазу (Самсонова М. Д., 1973; Samsonova, Lapin, 1973), чем способствуют транспорту ТРФ в мозг и его превращению в серотонин, которым определяется тимоаналептический клинический эффект этих препаратов (Lapin, Oxenkrug, 1969). По-видимому, такой эффект антидепрессантов играет определенную роль в механизме их серотонино-позитивного эффекта наряду с торможением обратного транспорта серотонина в нейрон через пресинаптическую мембрану. Не исключено, что антидепрессивный эффект наиболее распространенных сейчас препаратов — избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI -selective serotonin reuptake inhibitors), таких, как флуоксетин, флувоксамин, связан и с их влиянием на перераспределение ТРФ — направлением большего количества молекул ТРФ на серотониновый путь, активацией обмена серотонина в мозге с последующим усилением серотонинергической медиации.

Противоположный результат наблюдается при активации триптофанпирролазы, когда происходит «утечка» ТРФ с серотонинового и триптаминового путей на кинурениновый. Гормональная индукция триптофанпирролазы происходит, например, под воздействием кортикостероидов и других гормонов при стрессе (см. ниже). Повышение концентрации отдельных НЕКИ также приводит к активации триптофанпирролазы (Киселева И. П. и др., 1980). Такой же эффект дает однократный прием этанола (И. П. Киселева и др., 1981; Лапин И. П. и др., 1977).

 


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Хостинг КОМТЕТ