Donate - Поддержка фонда Ф.Б.Березина

Изяслав Лапин. Стресс. Тревога. Депрессия. Алкоголизм. Эпилепсия. 1

103b3a3e1b303f-1

Edvard Munch (1863-1944). Anxiety, 1896 Эдвард Мунк (1863-1944). «Тревога», 1896

I. P. Lapin

STRESS • ANXIETY • DEPRESSION • ALCOHOLISM — EPILEPSY

(Neurokynurenines Mechanisms and New Approaches to Treatment)

izd

St. Petersburg 2004

ББК56.1 Л 24

Лапин И. П.

Стресс. Тревога. Депрессия. Алкоголизм. Эпилепсия (Нейрокинурениновые механизмы и новые подходы к лечению). — СПб.: Издательство ДЕАН, 2004. — 224 с.

Статьи автора по темам монографии, опубликованные на протяжении последних трех десятилетий в России и за рубежом, признаны приоритетными в этом направлении и привлекли внимание специалистов. Индекс цитирования этих статей в мире — один из наиболее высоких.

Монография вызывает особый интерес благодаря универсальности подходов к исследуемой проблеме — участия нейрокинуренинов (эндогенных метаболитов незаменимой аминокислоты триптофан) в происхождении и поддержании таких состояний, как стресс и тревога, и распространенных болезней: депрессий, алкоголизма, эпилепсии, а также нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, паркинсонизм, СПИД).

В монографии обобщены и систематизированы накопленные к настоящему времени факты и идеи, критически рассмотрены гипотезы и теории механизмов тревоги, депрессии, алкоголизма, эпилепсии, дегенеративных заболеваний. В работе впервые представлены новые подходы к пониманию этих заболеваний и их лечению.

Адресована психиатрам, неврологам, наркологам, специалистам по психосоматическим заболеваниям, врачам, интересующимся биологическими основами стресса и его последствий, психо- и нейрофармакологам.

ISBN 5-93630-239-3

© И. П. Лапин, 2004 © Издательство ДЕАН, 2004

ОГЛАВЛЕНИЕ

ПРЕДИСЛОВИЕ…………………………6

ВВЕДЕНИЕ. Методические ограничения и несовершенства экспериментального исследования нейрокинуренинов

(и других эндогенных нейроактивных веществ)……………11

ОСНОВНЫЕ ИСПОЛНИТЕЛИ РАБОТ……………18

СОКРАЩЕНИЯ…………………………20

ГЛАВА 1. Кинурениновый путь обмена триптофана

и его роль в функции нервной системы…………………22

ГЛАВА 2. Нейроактивность нейрокинуренинов…………28

ГЛАВА 3. Стресс и его отдаленные последствия…………41

ГЛАВА 4. Тревога……………………….68

ГЛАВА 5. Депрессия………………………95

ГЛАВА 6. Алкоголизм……………………..98

ГЛАВА 7. Эпилепсия……………………..ИЗ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………..123

ЛИТЕРАТУРА…………………………131

CONTENTS

PREFACE…………………………….6

INTRODUCTION. Methods, restrictions and imperfections of experimental studies on neurokynurenines

(as well as other endogenous neuroactive compounds)…………11

PRINCIPAL COLLABORATORS………………..18

ABBREVIATIONS……………………….20

CHAPTER 1. Kynurenine pathway of metabolism

of tryptophan and its role in the function of nervous system………22

CHAPTER 2. Neuroactivity of kynurenines……………28

CHAPTER 3. Stress and its aftereffects……………..41

CHAPTER 4. Anxiety………………………68

CHAPTER 5. Depression…………………….95

CHAPTER 6. Alcoholism…………………….98

CHAPTER 7. Epilepsy……………………..113

CONCLUSION…………………………123

REFERENCES…………………………131

ПРЕДИСЛОВИЕ

Еще одна книга о стрессе!? Еще одна — о тревоге и депрессии!? И об алкоголизме!? Плюс об эпилепсии. Что принципиально нового в ней? Когда столько уже на эти темы написано в последние годы! Нужна ли она?

Нужна! Потому что то, о чем написано в ней, практически и теоретически важно, интересно и ново. Нет публикации, в которой собраны, систематизированы и критически проанализированы накопившиеся к настоящему времени факты, представления и гипотезы о новой области знаний, объединяющей стресс, тревогу, депрессию и алкоголизм. Общее звено в природе этих явлений — участие эндогенных нейроактивных веществ организма — кинуренинов. До самого последнего времени эти метаболиты мы называли «кинуренины» (по названию первого, если не считать его кратковременно живущего предшественника формилкину-ренина из метаболитов незаменимой аминокислоты триптофан на кинурениновом пути его промежуточного обмена). Теперь пришло осознание, что их более точно следует называть нейрокинуренинами (НЕКИ) — по аналогии с нейропептидами (Клуша В. Е., 1984), нейрогормонами и т. п.

НЕКИ есть в каждом организме, здоровом и больном, они изменяют многие функции центральной и периферической нервной системы, модулируют кровообращение, работу сердца, эндокринных желез. Доказано или предполагается на основании экспериментальных данных участие НЕКИ в возникновении и течении многих заболеваний, например воспалительных и дегенеративных болезней центральной нервной системы (энцефалитов и менингитов, болезни Альцгеймера, хореи Хантингтона, паркинсонизма), СПИДа, диабета, новообразований кроветворной и мочеполовой систем, инфаркта миокарда, токсикозов беременности. Вероятно, НЕКИ в значительной мере определяют многие виды клинической картины течения заболеваний, успешность или безуспешность фармакотерапии.

Мы выбрали для данной монографии состояния и заболевания, указанные в заглавии. Именно они были предметом наших исследований на протяжении последних тридцати лет. Мы накопили значительный клинический и экспериментальный материал в данных областях.

Название книги на первый взгляд может вызвать недоумение: не слишком ли много всего для одной монографии. Однако, если обратиться к содержанию, к сути проблемы, то сразу становится ясно, что ее название точно отражает содержание.

Ныне покойный профессор нашего Института имени В. М. Бехтерева после очередного моего доклада о кинуренинах на заседании Ученого Совета свое впечатление выразил так: «Когда я слышал Ваши первые доклады о кинуренинах и депрессии, у меня появился большой интерес и энтузиазм. Эта новая область знаний показалась мне интригующей и перспективной. Потом из Ваших сообщений мы узнали, что кинуренины участвуют и в тревоге. Потом — в алкоголизме. Потом — даже в эпилепсии. И мой интерес и энтузиазм стали постепенно испаряться, так как, выходит, они не специфичны для какого-то одного заболевания».

Пришлось с пониманием воспринять реакцию коллеги, но попросить его вспомнить хотя бы катехоламины, которые участвуют практически во всех исследованных состояниях, от стресса, тревоги и депрессии до воспаления, аллергии и бронхиальной астмы. Вряд ли есть состояния, в которых не участвуют катехоламины. То же можно сказать о серотонине, о возбуждающих и тормозящих аминокислотах. И никого их «неспецифичность» не смущает, не служит аргументом против признания их важной роли в природе рассматриваемых процессов. И уже совсем неспецифична… голова. И шапку носить, и кроссворды решать, и в футбол играть, и вообще «все начинается с головы», так что вряд ли можно найти что-нибудь более неспецифичное. Но… никто же не отказывается от головы из-за того, что она неспецифична.

Почему нельзя было не написать эту книгу?

Во-первых, потому, что, как упомянуто выше, материал ее ценный и оригинальный. Написано о том, что мы сами делали. Как отчет не только о том, что мы делали и сделали, о чем думали, но и о том, почему и как мы шли к своим мыслям, какие вопросы себе задавали, как старались на них ответить; что могут означать полученные факты; о чем могут говорить.

Во-вторых, потому, что он должен быть наконец-то собран в книгу на русском языке, чтобы читатель мог сразу ознакомиться с основной информацией в одном источнике. Опубликованные за тридцать лет наши статьи, обзоры и главы в заграничных монографиях (всего их сто с небольшим, из которых только половина на русском языке) не возмещают, конечно, отсутствие монографии.

Вот как накапливалась информация об активности НЕКИ и их вероятной роли в происхождении названных в заглавии состояний.

Первый в мировой литературе обзор по проблеме нейроактивности кииуренинов под названием «Кинурениновый путь обмена триптофана1 и его роль в функции нервной системы и в действии психотропных препаратов» появился в 1976 году в Журнале Всесоюзного химического общества им. Д. И. Менделеева (Лапин И. П., 1976). В нем были обобщены результаты работ лаборатории, опубликованные в 13 статьях.

В-третьих, с нас и спрос больше и карты нам в руки: приоритет сотрудников лаборатории психофармакологии Ленинградского (теперь Санкт-Петербургского) Психоневрологического института имени В. М. Бехтерева в открытии в начале 70-х годов нейроактивности кинуренинов и в предсказании их вероятной роли в генезе судорог и эпилепсии (хронологически с этого началось), тревоги, алкоголизма, резистентности к антидепрессантам признан повсеместно, что отражено практически во всех публикациях последнего времени.

В-четвертых, исследования проблем, представленных в монографии, продолжаются и расширяются во многих странах, и соответственно растет количество публикаций. По Current Contents за последние пять лет (1997-2002 гг.) в мировой медицинской литературе каждый год появлялось от 16 до 29 публикаций о НЕКИ. Чтобы лучше и быстрее ориентироваться в этой литературе, ознакомление с корнями и первоисточниками знаний в этой области с помощью данной монографии может сослужить добрую службу.

Когда читатель задумается над биологической природой симптомов стресса, тревоги, депрессии, алкоголизма, эпилепсии; над динамикой и исходами этих состояний; над причинно-следственными связями между ними; над тем, какова метаболическая нейрохимическая основа таких связей; над эффектами фармакотерапии или резистентности к ней, он после знакомства с данной монографией не ограничится, хотелось бы надеяться, рассмотрением вероятной роли только катехоламинов, серотонина, простагландинов, эндорфинов, нейропептидов, возбуждающих и тормозных аминокислот. Он непременно примет во внимание факты и мысли о НЕКИ.

ВВЕДЕНИЕ

Методические ограничения и несовершенства экспериментального исследования нейрокинуренинов (и других эндогенных нейроакгивных веществ)

Данные и представления о нейроактивности кинуренинов послужили основанием для исследования их в клинике. Общие нейрокинурениновые механизмы есть при стрессе, тревоге, депрессии, алкоголизме, эпилепсии. Повышение концентрации кинуренина и его метаболитов в крови и ликворе находят при самых разнообразных заболеваниях — от тревожных состояний (Орликов А. Б., Рыжов И. В., 1989; Орликов А. Б., 1990; Орликов А. Б., Лапин И. П., 1993) и алкоголизма (Цхомелидзе Г. Г., 1992) до неврологических (Heyes М. et al, 1993; Reinhardt J. F. et al., 1994), в частности эпилепсии (Иванова Н. А., 1989; Рыжов И. В., ФедотенковаТ. Н., 1989; Громов С. А., ФедотенковаТ. И., Попов Ю. В., 1995), болезни Туретта (Dursun et al., 1994) и психических (Gilka, 1975; Lapin I. P., 1989). Такое широкое участие нейрокинуренинов во множестве процессов и заболеваний говорит о том, что они, во-первых, весьма универсальны и, во-вторых, неспецифичны.

Универсальность НЕКИ в их модулирующем влиянии на биохимические и физиологические процессы не является чем-то исключительным. Достаточно вспомнить другие физиологически активные вещества, например, возбуждающие аминокислоты (ВАК), к которым НЕКИ близки по структуре и по активности, ГАМК и другие тормозные аминокислоты (ТАК), ацетилхолин, серотонин, катехоламины. Все они имеют древнее филогенетическое происхождение.

Разнообразные виды нейроактивности кинуренинов установлены на многих видах животных: дрозофиле, пчеле, лягушке, мыши, крысе, кролике, кошке, собаке (Lapin I. Р., 1989). Среди испытанных животных принципиальных видовых различий не наблюдали.

Прогнозирование влияния отдельных НЕКИ на поведение зависит от определения интегрального эффекта данного метаболита и его функционального антагониста (антагонистов), прежде всего среди самих НЕКИ, поскольку в системе НЕКИ есть как возбуждающие метаболиты (хинолинат, кинуренин, 3-оксикинуренин), так и их антагонисты (кинуреновая кислота, 3-оксипируват, никотина-мид). Именно соотношение их концентраций может определять интегральный функциональный эффект. Но решающее значение несомненно имеют не концентрации (даже в их соотношении), а сила воздействия на соответствующие рецепторы.

Универсальность НЕКИ имеет отношение к такому распространенному явлению, как стресс. На ранних стадиях стресса доминируют в основном быстрые изменения (синтез, высвобождение модуляторов, активация рецепторов и др.) в системе катехоламинов и возбуждающих аминокислот, на более поздних стадиях и в отдаленные периоды преобладают медленные процессы, регулируемые преимущественно серотонином и НЕКИ. Последние, вероятно, играют роль «нейрохимических хвостов», связывающих стресс с его отдаленными, прежде всего эмоциональными, последствиями, поддерживая хронизацию процесса за счет образования порочного круга: подъем НЕКИ — высвобождение кортикостероидов — гормональная индукция индоламиндиоксигеназы и триптофанпирролазы — сохранение повышенного уровня НЕКИ в крови и тканях (Лапин И. П., 1975, 1979).

Неспецифичность НЕКИ в физиологических и патологических процессах — продолжение и следствие их универсальности. То же и у других биогенных веществ. Разумеется, эта неспецифичностъ не уменьшает важности нейроактивности кинуренинов, их роли в регуляции нормальных и патологических процессов. В процессе филогенеза в организме человека и высших животных сформировался конечный состав биоактивных метаболитов, и поэтому они не могут не быть полифункциональными: в любых обстоятельствах все тот же набор веществ помогает выстоять и выжить. В свете бионических законов именно такая система обеспечивает организму устойчивость и надежность.

Современные экспериментальные исследования НЕКИ имеют ряд несовершенств и ограничений, являющихся пока неизбежной частью любого исследования роли физиологически активных веществ. Здесь оставлены в стороне многочисленные вопросы, которые неизбежны в исследованиях in vitro (срезах, культуре ткани, изолированных нейронах и т. п.). В них используются искусственные среды в виде солевых растворов или искусственной спинномозговой жидкости, т. е. заведомо упрощенные (ограниченные) составы по сравнению с кровью или ликвором, содержащими и в норме, и при патологии огромное количество биологически активных веществ, от гормонов и медиаторов до аминокислот, пептидов и витаминов. В естественных условиях целого организма, когда клетки или структуры омывают жидкости, богатые эндогенными веществами разнонаправленного действия, заключения, полученные в опытах, где этих веществ не было в среде, чаще всего не подтверждаются. Поэтому опыты in vitro в экстраполяции на целый организм могут делать только приближенное вероятностное прогнозирование — что может произойти с функцией исследуемого объекта, если… все названные выше биологически активные вещества не обладают ни функциональным синергизмом, ни функциональным антагонизмом с исследованным веществом. Вероятность такой инертности активных веществ практически нулевая.

Методический прием, которым обычно пользуются, — системное (внутрибрюшинно, подкожно, внутривенно) или внутримозговое введение растворов НЕКИ. Тем самым имитируется подъем уровня данного кинуренина, который происходит или может происходить при разнообразных ситуациях. По возможности учитываются количественные данные о величине повышения концентрации, и эти данные используются для примерного расчета дозы вводимого кинуренина. И затем смотрят, какие последствия это повышение может иметь для поведения животных. Таким подходом десятилетиями с успехом пользовались для изучения роли биогенных веществ. Но нельзя не осознавать, что это искусственный прием, и что он имеет, по крайней мере, четыре несовершенства.

1. Мы вводим «фармацевтический» (биореактив) препарат одного из эндогенных НЕКИ. Подобно тому, как вводим аптечные гормонопрепараты и втаттопрепараты.

2. Мы не знаем, до какого конечного уровня повышаем концентрацию данного кинуренина в крови и тканях, когда суммируется имеющееся в организме и добавленное извне количество. Чтобы знать это, необходимо измерять концентрацию каждого кинуренина в крови и в отдельных структурах мозга. Такой техникой лаборатории не располагают. Из-за спонтанных колебаний уровней НЕКИ у животных (вследствие различий в питании, обстановке, неучтенных факторов) имеется неодинаковый фон в разных экспериментах, а потому добавление (инъекции) даже одних и тех же доз (!) НЕКИ приводит к разным конечным уровням и потому последствиям. Вероятно, из-за этого наблюдается такой большой разброс результатов в экспериментах с введением змЗогенных веществ, в то время как при работе с экзогенными препаратами, например с коразолом, кофеином, йохимбином, как анксиогенными веществами, данные плотнее, и более четко проявляется зависимость эффекта от дозы.

3. Мы вводим раствор одного кинуренина, имитируя его подъем в организме. В действительности же при различных воздействиях на организм происходит подъем не одного, а нескольких НЕКИ, причем в разных пропорциях. А от пропорции отдельных НЕКИ зависит конечный физиологический эффект. Идеальным выходом был бы методический прием, основанный на повышении уровней эндогенных НЕКИ в крови и мозге путем стимуляции их синтеза и высвобождения экспериментальными условиями, например дозированным стрессом, пищевой нагрузкой триптофаном — предшественником всех НЕКИ. Роль НЕКИ можно было бы также выяснить, имея объекты, практически лишенные их (специальные линии животных, мутанты). Последним приемом успешно пользовались генетики поведения в опытах на дрозофиле (Лопатина Н. Г. и др., 1976; Смирнов В. Б., 1989) и медоносной пчеле (Лопатина Н. Г., Долотовская Л. 3., 1984).

4. Мы искусственно повышаем суммарную концентрацию только кинуренинов. В реальной жизни одновременно происходит изменение уровней (подъем одних и снижение других) многих физиологически активных веществ. И конечный интегральный эффект такого сдвига зависит от соотношения изменений уровней и соответственно активностей всех медиаторов и модуляторов. Одновременно (в одном варианте опыта) измерить не только все, но даже основные вещества — сейчас еще не под силу ни одной лаборатории. Отсюда и принципиальные ограничения во всех экспериментах. Редко кто осознает это, но нельзя не признать, что каждый из нас, исследователей медиаторов и модуляторов, познает только точечную часть происходящего в организме, т. е. рассматривает лишь один-два цвета на многокрасочной мозаике нейроактивных веществ организма.

Следующий вопрос, общий для всех современных исследований физиологически активных веществ — это соотношение центральных и периферических эффектов. Неизбежность обсуждения этого вопроса определяется тем, что все эти вещества (катехоламины, индолалкиламины, ней-роактивные аминокислоты, пептиды и др.) содержатся как в ЦНС, так и во многих периферических органах. Когда вводят системно в организм какое-нибудь физиологически активное вещество, оказывают воздействие как на периферические органы, так и на ЦНС. Даже при введении препаратов непосредственно в мозг (в желудочки мозга или отдельные его структуры) происходит воздействие на функции периферических органов за счет выхода препаратов с кровотоком из мозга.

Экстраполяция результатов на человека остается коренным вопросом любого эксперимента в медицине. Естественно, что без прямых определений у человека можно говорить лишь о вероятности сходных явлений и у человека. В этом отношении у полученных в наших опытах фактов удачливая судьба: они принципиально подтверждены на человеке, здоровом и больном. Так, повышение уровня кинуренина в крови установлено у здоровых добровольцев при тревоге, вызванной кофеином — типичным анксиогеном (Орликов А. Б., 1990; Орликов А. Б., Лапин И. П., 1993), а также у больных с тревожными состояниями (Орликов А. Б., 1990), у больных алкоголизмом (Цхомелидзе Г. Г., 1992; Ryzov I. V., Tchomelidze G. G., Lapin I. P., 1989), эпилепсией (Иванова H. A., 1989; Рыжов И. В., Федотенкова Т. Н., 1989; Громов С. А., Федотенкова Т. Н., Попов Ю. В., 1995), шизофренией (Лозовский Д. В., 1962; Benassi et al., 1971; Gilka, 1975). Это говорит о вероятности и у человека найденного в наших опытах противоалкогольного действия эндогенных антагонистов кинуренина: никотиновой, кинуреновой, пиколиновой кислот, особенно индол-3-пирувата. Перспектива практического применения наиболее реальна для индол-3-пирувата, поскольку он выпускается в качестве лекарства фирмой «Polifarma» в Риме. Преимуществом его перед другими противоалкогольными препаратами является то, что он — естественный метаболит организма, а потому практически нетоксичен.

ОСНОВНЫЕ ИСПОЛНИТЕЛИ РАБОТ в лаборатории психофармакологии Института им. В. М. Бехтерева

Эва Вуйтович-Ягелло (Люблин) — антисеротониновые эффекты НЕКИ

Станислав Гура (Гданьск) — антагонизм НЕКИ и антидепрессантов

Ирина Петровна Киселева - центральные эффекты НЕКИ, взаимодействие с литием и антидепрессантами

Владимир Леонидович Козловский — структуры мозга, вовлекаемые в судороги, вызванные НЕКИ, нейродегенера-тивный эффект НЕКИ, динамика эффектов НЕКИ в раннем постнатальном онтогенезе

Сайд Мирзаев (Наманган) — взаимодействие НЕКИ с мелатонином, этанолом, апоморфином

Людмила Германовна Мутовкина — НЕКИ и групповое поведение животных

Григорий Файвович Оксенкруг — НЕКИ и транспорт серотонина в тромбоциты у здоровых добровольцев, больных депрессией и алкоголизмом

Алексей Борисович Орликов - уровень кинуренина в крови у здоровых добровольцев и психически больных, тревога

Ирина Вениаминовна Прахье — видовые различия в центральных эффектах НЕКИ, взаимодействие с аминокислотами

Иван Васильевич Рыжов - концентрации КИН и 3-ОКИН в крови больных эпилепсией и алкоголизмом, фармакология взаимодействия НЕКИ, ГАМК и ее производных

Майя Львовна Самсонова - активность триптофанпирролазы печени, фармакология триптофана как антидепрессанта

Людмила Георгиевна Уманская - сосудистые эффекты НЕКИ, взаимодействие с адренергическими, серотонинер-гическими и холинергическими веществами по показателям системного артериального давления

Ревекка Ароновна Хаунина — центральные эффекты НЕКИ после введения в желудочки мозга

Изяслав Петрович Лапин — постоянный лаборант в фармакологических экспериментах и секретарь-машинистка профессора И. П. Лапина

СОКРАЩЕНИЯ

АКТГ — адренокортикотропный гормон

АЦХ — адетилхолин

АНТ — антраниловая кислота (антранилат)

АСП — аспарагиновая кислота (аспартат)

БДЗП — бенз(о)диазепин(ы)

ВАК — возбуждающие аминокислоты

ГАМК — гамма-аминомасляная кислота

ГЛУ — глутаминовая кислота (глутамат)

ДА — дофамин

ДЗП — диазепам

КИК — кинуреновая кислота (кинуренат)

КИН — L-кинуренин

КИОТ — кинурениновый путь обмена триптофана

КСАН — ксантуреновая кислота (ксантуренат)

МАО — моноаминоксидаза

МЕЛ — мелатонин

МКБ — медицинская классификация болезней

НА — норадреналин

НАМ — никотинамид

НЕКИ — нейрокинуренины

НИК — никотиновая кислота (никотинат)

3-ОАК (или ЗОН-АК) — 3-оксиантраниловая кислота (3-оксиантранилат)

3-ОКИН (или ЗОН-КИН) — 3-оксикинуренин

5-ОТФ — 5-окситриптофан

ПИК — пиколиновая кислота (пиколинат)

СЕР — серотонин (5-окситриптамин-5-ОТ)

ТАК - тормозные аминокислоты

ТРМ — триптамин

ТРФ — 1-триптофан

ФЭА - фенилэтиламин

ХИК — хинолиновая кислота

ХЦК — холецистокинин

ЯК — янтарная кислота

 

_________________________________

1  Ему присвоили потом аббревиатуру КПОТ, широко используемую в отечественных публикациях.

 

К комментариям в ЖЖ


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Хостинг КОМТЕТ