Donate - Поддержка фонда Ф.Б.Березина

Изяслав Лапин. Стресс. Тревога. Депрессия. Алкоголизм. Эпилепсия. 4

Сон и бодрствование

Количество сообщений по этой проблеме минимально. Введение ХИК в мозговые желудочки кролика сопровождалось укорочением и подавлением парадоксальной фазы сна и в меньшей мере фазы медленного сна (Гринявичус К., Милашюс, 1984; Miliasius et al., 1990). Минимальное количество фактов не позволяет строить предположения о вероятной связи между подъемом концентраций ХИК и нарушениями сна. Сначала надо получить факты о влиянии других НЕКИ на сон и бодрствование. Тем не менее нельзя не допустить, что наблюдающееся при стрессе повышение концентраций возбуждающих НЕКИ в мозге может быть одной из причин инсомний.

Вряд ли антисеротониновые эффекты ХИК и других НЕКИ не сказываются на цикле «сон-бодрствование». Так можно думать, основываясь на доказанной и признанной «серотониновой» теории сна (Jouvet, 1969), по которой именно серотонинергическая активность ядер шва мозга определяет нормальные ритмы сна, в частности большинство процессов, происходящих во время парадоксального сна — фазы быстрых движений глаз, когда необходим нормальный уровень триптофана в крови и в мозге (Chen et al., 1975).

Факты о функциональном антагонизме ХИК и мелатонина (Lapin et al, 1998; Southgate et al., 1998,1999), признанного в последнее время «гормоном сна» (Андреева Н. И. и др., 1999; Arendt, Deacon, 1997; Brzezinski, 1997; Dubokovic, 1991), позволяют допустить, что вызываемые ХИК нарушения циклов сна могут быть связаны с антагонизмом ХИК и мелатонина.

Артериальная гипертензия

КИН имеет отношение к артериальной гипертензии (Rudzite et al., 1991; Martinsons et al., 1996). Она, в свою очередь, тесно связана с эмоциональным стрессом (Судаков К В., 1976; Федоров Б. М., 1991). Механизм гипертензивного эффекта КИН, вероятно, связан, как установлено на больных с эссенциальной гипертензией, с активацией под влиянием КИН дофамин-р-гидроксилазы и снижением вследствие этого концентрации дофамина в крови и повышением концентрации норадреналина (см. Matinsons et al., 1996). Гипертензию объясняют усилением прессорного действия норадреналина и уменьшением депрессорного действия дофамина. Сам КИН не повышает артериальное давление. В опытах на наркотизированных крысах показано (Лапин И. П., Уманская Л. Г., 1976), что внутривенное введение КИН зависимо от дозы снижает кровяное давление. В малых дозах (50,100 и 200 мкг) КИН уменьшал, а в больших (800-1000 мкг) — усиливал прессорный эффект норадреналина. Антагонизм КИН с норадреналином усиливался при повторных введениях КИН. Действие меньших доз КИН проявлялось через короткий интервал времени (15-20 мин), а больших — через более продолжительное время (35-40 мин). Сенсибилизирующее действие КИН установлено (Лапин И. П., 1970) и по усилению вызванных норадреналином сокращений изолированных семенных канатиков морской свинки (классический объект исследования эффектов норадреналина). Так что влияние КИН на артериальное давление имеет сложную многозвеньевую природу; интегральный эффект зависит от соотношения многих воздействий

КИН и его метаболитов непосредственно на стенку артериол, на обмен и эффекты норадреналина, его эндогенных синергистов и антагонистов.

ХИК, КИК и другие НЕКИ участвуют в развитии неврологического синдрома у крыс, вызванного гипертензией (Wardley-Smith et al., 1989). У больных мезоангиопролиферативным гломерулонефритом гиперкинуренинемия сопровождалась появлением гематурии и артериальной гипертензии (Martinsons et al., 1996). Нагрузка ТРФ (30 мг/кг) у одной группы больных (20 чел.) приводила к подъему концентрации КИН, а также норадреналина и снижению концентрации дофамина в сыворотке крови и к повышению систолического и диастолического артериального давления. В другой группе (16 больных) не зарегистрирован подъем уровня КИН после нагрузки ТРФ. Повышение концентраций дофамина, норадреналина и адреналина в этой группе происходило на фоне как повышенного, так и нормального артериального давления. У больных, у которых подъем уровня КИН не сочетался с артериальной гипертензией, не было изменений концентраций катехоламинов.

Подъем концентрации КИН в крови считают (Rudzite et al., 1991) признаком тяжелой формы сердечно-сосудистой патологии, показателем неэффективности антигипертензивной терапии, поскольку КИН вызывает нарушения цитолеммы, способствует накоплению кальция, ведущего к дистрофии миокарда. С накоплением КИН связывают (Rudzite, Jurika, 1991) нарушения липидного обмена вследствие недостаточности биосинтеза фосфолипидов и включения жирных кислот в фосфолипиды. Так что патогенная роль КИН в сердечно-сосудистой патологии представляется многозвеньевой и разноуровневой.

Прямое действие КИН и других НЕКИ на сердце продемонстрировано (Силениеце Г. О., Рудзит В. К., 1987) на изолированном сердце холоднокровных (лягушка) и изолированных предсердий теплокровных (крыса) животных. На первом объекте КИН в концентрации 10-6 М/л в половине проб повышал частоту сокращений (в среднем на 24%), реже — понижал (в среднем на 26 %), в 14 % проб частота сокращений не изменялась; иногда наблюдали одиночные и групповые экстрасистолы. Сила сердечных сокращений в половине проб уменьшалась в среднем на 19 %. После повышения концентрации КИН до 10-5 М/л учащения ритма исчезали, а при достижении 10-4—10-3 М/л наступала выраженная брадикардия вплоть до остановки сердца в диастоле на 30-60 с. Сходная картина наблюдалась на сердце лягушки при испытании ЗОН-КИН, 3-ОАК, КСАН и ХИК. КИК не изменяла регистрируемые функции изолированного сердца и даже несколько уменьшала токсическое действие КИН. На втором объекте наблюдали такие же изменения, как и на первом. Клинические наблюдения согласуются с экспериментальными. Повышенный уровень КИН выявлен в сыворотке крови до и после нагрузки ТРФ у больных с приступами стенокардии покоя, мерцательной аритмией брадикардитического типа, синусовой брадикардией, хронической атриовентрикулярной блокадой, кардиомиопатией. Концентрации КИН в сыворотке у названных выше групп больных совпадали с концентрациями, вызывавшими изменения функции изолированного сердца в эксперименте. Авторы считают, что повышение концентрации КИН в сыворотке крови является патогенетическим фактором остановки сердца больных.

Нейродегенерация

С конца 80-х — начала 90-х годов большинство исследований НЕКИ было посвящено их нейродегенеративному эффекту (Козловский В. Д., 1990; Beskid, 1994; Maeda et al., 1997; Miranda et al, 1997; Stone, 1993; Wiley, 1995). Начало всем исследованиям по нейродегенерации, вызываемой ХИК и близкими к ней соединениями, положило открытие, сделанное Robert Schwarcz в Балтиморе (Schwarcz, Whetsell, Mangano, 1983; Schwarcz et al., 1984, 1987). В 1983 году в журнале Science была напечатана статья под названием «Хинолиновая кислота: эндогенный метаболит, вызывающий повреждения в мозге крысы с сохранением аксонов». В названии выделялась принципиальная особенность ХИК в сравнении с другими вызывающими дегенерацию агентами — сохранение аксонов — отростков нервных клеток на фоне дегенерации самих нейронов — тел нервных клеток. Основополагающие находки и идеи в этой области появились из лаборатории Психиатрического центра штата Мэриленд. В дальнейшем было проведено обстоятельное сравнение нейродегенерации, вызываемой ХИК и классическими нейродегенеративными агентами: глутаматом, каиновой кислотой (Baran et al., 1995; Schwarcz et al, 1989; Speciale et al., 1987a; Vezzani et al., 1985,1986).

Исследована возможная роль ХИК в таких нейродегенеративных заболеваниях, как болезнь Альцгеймера (Baran et al., 1999), хорея Хантингтона (Beal et al., 1990,1991; Furtado et al., 1996; Schwarcz, Shoulson, 1987; Vecsei, Beal, 1996; Popoli et al., 1992, 1994), болезнь Паркинсона (Ogawa et al., 1992), СПИД (Wiley, 1995). Иммуногистохимическим методом исследован метаболизм ХИК в гиппокампе больных эпилепсией (Whetsell et al, 1990).

В поисках веществ, противодействующих нейродегенеративному эффекту ХИК, уделили много внимания сопоставлению защиты от конвульсантного и нейродегенеративного эффектов ХИК (Schwarcz et al., 1983,1987; Turski et al., 1996; Vezzani et al., 1986, 1988a). Было установлено (Хаспеков Л. Г. и др., 1989), что нет параллелизма в двух механизмах защиты: вещества, защищающие от судорог, например некоторые антиконвульсантные НЕКИ или производные имидазол дикарбоновых кислот, не уменьшают нейродегенерацию, а вещества, предупреждающие нейротоксическое действие ХИК, например ПИК, не влияют на вызванное ХИК у крыс возбуждение (Beninger etal., 1994). Единственным известным нам универсальным протектором, т. е. защищающим и от вызванных ХИК судорог, и от нейродегенерации, является КИК (Beninger et al., 1986; Foster et al., 1984).

Уровень ХИК в мозге повышается при множестве обстоятельств: от контузии (Blight, Saito, Heyes, 1993) и травмы спинного мозга (Blight et al., 1995) до менингитов, энцефалитов (Heyes et al., 1992) и СПИДа (Heyes, 1995; Heyes et al., 1998). К этому списку следует добавить и гипоксию, нейротоксические последствия которой связаны с действием ХИК. Кроме того, ХИК потенцирует нейротоксичность возбуждающих аминокислот глутамата и аспартата, высвобождающихся в нейрональной ткани в условиях гипоксии (Schurr, Rigor, 1993). Применение КИК уменьшает отек мозга при неонатальной аноксии (Simon et al., 1986).

Другие взаимодействия обнаружены при исследовании апоптоза. ХИК защищает гранулярные клетки мозжечка от апоптоза, вызванного глутаматом (Sei et al., 1998).

Наибольший объем информации об изменениях уровней ХИК и других НЕКИ в крови, ликворе и ткани мозга человека содержится в работах Melvyn Heyes, выполненных в Национальных Институтах здоровья (Бетесда, штат Мэриленд, США). В многочисленных публикациях его и соавторов (Heyes et al., 1996; Heyes, Lackner, 1990; Heyes, Markey, 1988; Heyes, Morrison, 1997; Heyes et al., 1990; Heyes et al., 1992; Heyes et al., 1993; Heyes et al., 1995) продемонстрировано, что основным источником образования ХИК в мозге человека являются макрофаги  глии, где синтез ХИК резко повышается вследствие активации иммунной системы (Saito et al., 1994). Хотя дистанция между иммунной системой, с одной стороны, и тревогой, депрессией и алкоголизмом, с другой, до недавнего времени казалась довольно длинной, в настоящее время мы знаем, что иммунная система интенсивно участвует во многих психологических и психиатрических явлениях (Maes et al., 1998; Song et al., 1998; Song, Leonard, 2000).

Связь между структурой и нейроактивностью кинуренинов

Эта проблема рассмотрена в отношении возбуждающих НЕКИ детальнее и продуктивнее, чем в отношении тормозных НЕКИ (Лапин И. П., 1982; Лапин И. П., Рыжов И. В. 1987; Lapin, 1982, 1983). Возбуждающий и судорожный эффекты ХИК и КИН связаны, вероятно, с радикалом янтарной кислоты (ЯК) — группой

О-С-С-С-С-О, которая есть и в возбуждающей АСП. Введение в желудочки мозга ЯК и ее производных (лимонной, левулиновой и фталевой кислот) вызывает судороги (Lapin, 1982; Lapin et al., 1982). Наиболее сильное возбуждающее и судорожное действие ХИК среди различных производных ЯК может зависеть от оптимального расстояния между двумя карбонильными атомами кислорода (примерно 6,8 А). Это расстояние жестко фиксировано в кольцевой структуре ХИК. У других производных ЯК это расстояние значительно длиннее и изменчивее. В молекуле КИН оно равно 7,06 А. Боковая цепь КИН подвижна, и поэтому это расстояние может быть ближе или дальше от оптимального.

Когда мы рассматриваем нейроактивность КИН, в данном случае стимулирующую, нельзя не учитывать, что КИН действует и сам, и главным образом как предшественник последующих НЕКИ, возбуждающих (3-ОКИН и ХИК) и тормозных (КИК, ПИК, НАМ). Сложный интегральный результат воздействия введенного в организм КИН зависит поэтому от соотношения его собственного действия и эффектов его равнонаправленно действующих метаболитов.

Связь между химической структурой и нейротропной активностью среди производных КИК исследована на препаратах срезов гиппокампа крысы (Robinson et al., 1986).

 

Первая часть главы 2 (НЕЙРОАКТИВНОСТЬ НЕЙРОКИНУРЕНИНОВ: История вопроса; Методические подходы в исследовании НЕКИ; Взаимодействие с индоалкиламинами; Взаимодействие с фенилалкиламинами; Взаимодействие с холинергическими веществами; Взаимодействие с тормозными аминокислотами)

Глава 1 — КИНУРЕНИНОВЫЙ ПУТЬ ОБМЕНА ТРИПТОФАНА И ЕГО РОЛЬ В ФУНКЦИИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Предисловие, введение, список исполнителей работ и список сокращений.

К комментариям в ЖЖ


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Хостинг КОМТЕТ