Donate - Поддержка фонда Ф.Б.Березина

Оксибутират натрия как психофармакологическое средство

Банщиков В. М., Березин Ф. Б

 

Применение производных гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в психиатрической практике было начато относительно недавно, и число исследований по этому вопросу по сравнению с общим объемом психофармакологических изысканий до настоящего времени невелико. Среди производных ГАМК к числу наиболее распространенных относится гамма-оксимасляная кислота, применяемая в виде натриевой соли — оксибутират натрия. Малая токсичность препарата, его седативный эффект, способность снижать двигательную активность и снотворный эффект послужили предпосылкой для его применения в психиатрической клинике.

Первые данные о применении оксибутирата натрия в психиатрии были сообщены Langlois с соавторами (I960). В этом сообщении отмечалась способность препарата купировать психомоторное возбуждение, а также благоприятное влияние его при применении в сочетании с нейролептиками в некоторых случаях тревожных состояний. Несколько позднее Danon-Boillau (1962), сообщая о применении оксибутирата натрия в 15 случаях, отметил эффективность препарата при острых психотических состояниях и неврозах, протекающих с депрессией. По данным этих авторов, в результате парентерального введения 2 г оксибутирата натрия 3 раза в сутки («неснотворная доза») больные становились спокойными, более контактными, облегчалась психотерапия. Был получен положительный эффект у больных, безуспешно лечившихся до этого нейролептиками и антидепрессантами. Однако терапевтический эффект оксибутирата натрия ослаблялся при длительном лечении. Эпилепсию и хронический алкоголизм авторы рассматривали как противопоказания к назначению оксибутирата натрия, что связывалось с метаболической близостью препарата к алкоголю. Эти данные были подтверждены в последующих сообщениях (du Canedic и др., 1964). В особенности подчеркивалась целесообразность применения оксибутирата натрия при тревожной ажитации и тревоге у лиц с невротическими состояниями; отмечалось, что после 8—10 дней применения оксибутирата натрия для продолжения лечения оказывались достаточными бывшие ранее неэффективными дозы других фармакологических средств. Как осложнения при лечении оксибутирата натрия отмечались возникающие у некоторых больных рвота, миоклонические явления, гипертензивные реакции и тенденция к повышению свертываемости крови. Эти побочные эффекты легко купировались корригирующей терапией. Во избежание гипокалиемии лечение оксибутиратом натрия сочеталось с назначением хлористого калия.

В связи со сравнительно небольшим числом наблюдений, необходимостью уточнения показаний к применению оксибутирата натрия в психиатрической практике, границ его терапевтических возможностей, наиболее целесообразных сочетаний с другими психотропными средствами были необходимы дальнейшие исследования. Такие исследования проводились нами в процессе лечения оксибутиратом натрия 54 больных с различными нозологическими формами и разными психопатологическими синдромами. По нозологической принадлежности больные распределялись следующим образом: большинство больных (25) страдало шизофренией, у 8 — были органические заболевания центральной нервной системы, у 2 — неврастения, 19 — лечились по поводу хронического алкоголизма и наркоманий. Возраст больных колебался от 22 до 64 лет, большинство из них (46) было в возрасте 22—45 лет.

Вне зависимости от нозологической принадлежности заболевания терапевтический эффект оксибутирата натрия определялся транквилизирующим действием. Поскольку границы понятия «транквилизирующее действие» недостаточно определенны, следует указать, что под этим термином мы понимаем терапевтическое воздействие на круг психопатологических расстройств, включающий (в порядке нарастающей тяжести): ощущение внутренней напряженности, гиперестезические реакции, немотивированную тревогу, ощущение надвигающейся катастрофы, страх, страх и ажитацию при депрессии, психомоторное возбуждение. В этом смысле транквилизирующее действие отграничивается от собственно антипсихотического действия, под которым подразумевается способность купировать широкий круг психопатологических синдромов, в частности параноидные, кататонические, гебефренные и другие расстройства, относимые к шизофреническим или шизофреноподобным. Степень эффективности оксибутирата натрия зависела от выраженности и в особенности от продолжительности расстройств, купируемых транквилизирующим воздействием. При большой выраженности, но пароксизмальном возникновении этих расстройств эффект достигался легче, чем при менее интенсивных, но более постоянных расстройствах.

Препарат назначался в основном внутрь, средняя разовая доза составляла 1—2 г, максимальная — 6 г; средняя суточная — 3—6 г, максимальная — 18 г. Доза подбиралась индивидуально. Первоначальная доза обычно составляла 1 г и в течение последующих 2— 4 дней повышалась до эффективной дозы, определяемой по наступлению транквилизирующего эффекта. Некоторым больным препарат назначался внутривенно в 20% растворе 1—2 раза в сутки. При внутривенном введении разовая доза составляла 2—4 г, суточная 2—6 г.

Оксибутират натрия оказался эффективным в большинстве случаев, характеризующихся неврастеническими, неврозоподобными и некоторыми психопатоподобными расстройствами. У больных с неврастеническим синдромом (неврастения и неврозоподобные состояния при шизофрении, и при органическом поражении центральной нервной системы) состояние определялось раздражительностью, неопределенной тревогой, беспричинным кратковременным снижением настроения со слезливостью и раздражительными реакциями, гиперестезическими явлениями, нарушениями сна. Последние наиболее часто выражались затруднением засыпания и тревожным поверхностным сном с ощущением «невыспанности» после пробуждения. В период, предшествующий засыпанию, нередко обострялись тревога и гиперестезия. Некоторые больные считали, что именно тревога или индифферентные раздражители (шум проезжающих машин, тикание часов) мешают им заснуть. Отмечались повышенная сензитивность, тягостные реакции, на свое состояние, склонность к анализу болезненных ощущений. Все эти явления развивались на фоне постоянного чувства слабости и утомленности. Оксибутират натрия прежде всего ослаблял раздражительность, пароксизмы пониженного настроения и беспричинной слезливости становились более редкими или совсем исчезали. Затем наступала нормализация сна. Гиперестезические реакции обнаруживали наибольшую стойкость.

При истероподобных состояниях, определяющихся аффективной неустойчивостью, театральностью в поведении, эгоцентризмом, стремлением привлечь внимание окружающих к своим болезненным явлениям и подчеркнуть тяжесть этих расстройств, психогенно обусловленными истероподобными пароксизмами, применение препарата было целесообразным. В результате лечения уменьшалась готовность к истероидным реакциям, аффективная лабильность, улучшался сон. Уже возникшие истероидные пароксизмы успешно купировались назначением 2—4 г препарата внутрь или 1—2 г внутривенно. Парентеральное введение имеет смысл только при отказе больного от приема препарата или в случае необходимости быстро купировать истерические конвульсии. Также успешно купировались эксплозивные психопатоподобные вспышки и дисфорические эпизоды.

В случаях вялого психопатоподобного течения шизофрении, когда состояние больных определялось массивным обсессивным синдромом с ритуальными действиями и отсутствием яркой эффективной окраски обсессий, оксибутират натрия не был эффективен. Интересно отметить, что у одной больной с навязчивым «застреванием» на случайных движениях наблюдалось даже ухудшение состояния за счет возникшей под влиянием препарата мышечной релаксации. До назначения оксибутирата натрия больная стремилась завершать движение как можно быстрее и резче; в этих случаях ей удавалось «не застревая, с разгону» завершить его. Мышечная расслабленность сделала это невозможным. У одного больного с синдромом навязчивых состояний удалось добиться выраженного улучшения при сочетании оксибутирата натрия с центральным холинолитическим препаратом — амизилом.

Транквилизирующее действие оксибутирата определяло его эффективность при аффективных расстройствах. К этим расстройствам относились состояния тревожной депрессии (в основном больные с органическими поражениями центральной нервной системы, захватывающими гипоталамические структуры) и маниакальные состояния (при циркулярной шизофрении). Состояние больных с тревожной депрессией характеризовалось подавленным настроением, постоянной тревогой, страхом и иногда ажитацией. Страхи то носили неопределенный характер, то приобретали форму страха смерти или сумасшествия, то связывались с возможностью внезапного возникновения определенного тяжелого заболевания. Отмечались периодические или постоянные разнообразные сенестопатии. Они выражались ощущениями давления, скручивания, распирания, покалывания, оцепенения, возникающими в разных частях тела, чувством «биения крови», неприятными явлениями в области сердца или тягостными ощущениями, характер которых больные не могли описать. Все эти ощущения, даже при незначительной их выраженности, носили тягостный и мучительный характер с оттенком витальной невыносимости. Пароксизмальное возникновение или усиление этих ощущений сопровождалось углублением депрессии, усилением тревоги, появлением ипохондрических идей болезни. Однако сенестопатии никогда не носили характера автоматизмов. На фоне этих явлений отмечались дисфорические эпизоды. Применение оксибутирата натрия у подобного рода больных приводило к снижению аффективной напряженности, тревожности, уменьшению или исчезновению страхов. Тягостная аффективная окраска сенестопатий ослабевала даже при сохранении самих сенестопатий; иногда она полностью исчезала. В последнем случае сами сенестопатии становились менее интенсивными. Успешно купировались дисфорические эпизоды. В то же время сниженное настроение, тоскливость сохранялись, и для их устранения требовалось присоединение антидепрессивных средств. Наряду с этим применение оксибутирата натрия следует считать целесообразным в тех случаях, когда лечение антидепрессантами устраняет явления депрессии, но вызывает немотивированную тревогу или усиливает ажитацию. В тех случаях, когда у больных отмечались вегетативно-сосудистые пароксизмы, применение оксибутирата натрия их не устраняло, хотя значительно ослабляло окрашивающую эти пароксизмы тревогу. У одного больного наблюдалось возникновение пароксизма непосредственно после назначения оксибутирата натрия. В тех случаях, когда препарат назначался однократно для купирования эпизодических аффективных расстройств, его действие возникало спустя 20—40 минут после приема внутрь и продолжалось 5—6 часов.

При маниакальных состояниях, которые проявлялись в повышении идеаторной и моторной активности при относительно менее выраженном маниакальном аффекте и склонности к гневливым реакциям (гневливая мания), действие препарата сказывалось в первую очередь в уменьшении моторной активности, затем ослабевала раздражительность и гневливость. Нормализовался ранее нарушенный сон. Сам маниакальный аффект ослабевал в последнюю очередь.

Применение препарата для лечения хронического алкоголизма связано в первую очередь с его транквилизирующим действием, позволяющим эффективно воздействовать на многие проявления абстинентного синдрома. На возможность применения оксибутирата натрия для лечения абстиненции указывал Лабори. Стимулирующее влияние препарата на некоторые обменные процессы может также оказаться полезным в связи со свойственными хроническому алкоголизму и наркоманиям метаболическими нарушениями. Наряду с этим уже отмечалось мнение некоторых авторов о противопоказанности применения оксибутирата натрия при хроническом алкоголизме.

Абстинентный синдром у больных с хроническим алкоголизмом, леченных оксибутиратом натрия, выражался ощущением внутренней напряженности, тревогой, немотивированными страхами, часто возникающими на фоне подавленного настроения, т. е. расстройствами, относящимися к описанному выше кругу психопатологических явлений, купирующихся препаратами с транквилизирующим действием. Эти явления сочетались с нарушениями сна и характерным мышечным тремором. В результате лечения оксибутиратом натрия у большинства больных уменьшались, а затем исчезали тревога и страхи, настроение становилось спокойным и ровным, повышалась активность. Одновременно нормализовался сон, уменьшался или исчезал мышечный тремор, снижалось влечение к алкоголю. Следует отметить, что сочетание применения оксибутирата натрия с лечением антабусом не вызывало каких-либо побочных явлений, несмотря на отмеченную Danon-Boillau и др. (1962) метаболическую близость препарата к алкоголю. При лечении хронического алкоголизма эффективные дозы препарата в большинстве случаев были относительно низкими (1—3 г в сутки). Менее эффективно было лечение оксибутиратом натрия абстинентного синдрома наркоманов. В этих случаях целесообразно сочетание препарата с нейролептическими препаратами.

Способность оксибутирата натрия купировать возбуждение была отмечена уже первыми авторами, сообщившим о его применении в психиатрической практике. В наших наблюдениях внутривенное введение 2—4 г препарата в виде 20% раствора купировало психомоторное возбуждение любого генеза. В этом эффекте, по-видимому, некоторую роль играла вызванная оксибутиратом натрия миорелаксация. Больные иногда отмечали непреодолимую тяжесть в мышцах, невозможность двигаться раньше, чем исчезал собственно психический компонент возбуждения. Однако в большинстве случаев купирование возбуждения было связано с транквилизирующим действием препарата, возбуждение исчезало при сохранении активных движений. Нередко вслед за исчезновением возбуждения наступал сон. При систематическом применении исчезновению возбуждения нередко предшествовала короткая стадия его усиления с появлением эйфории и состоянием, напоминающим опьянение. В некоторых случаях систематического применения купирующий эффект оксибутирата натрия ослабевал.

Отсутствие собственно антипсихотического эффекта оксибутирата натрия проявилось при попытке применить его для лечения параноидной шизофрении. Состояние этих больных характеризовалось галлюцинаторно-параноидным синдромом с обильными вербальными псевдогаллюцинациями. У большинства больных бредовые идеи полностью или в значительной мере носили характер галлюцинаторной информации, выражались в бреде преследования и воздействия, реже наблюдался галлюцинаторный парафренный бред. Наряду с псевдогаллюцинациями отмечались и другие компоненты синдрома Кандинского—Клерамбо. Применение оксибутирата натрия у этих больных вначале вызывало ослабление интенсивности галлюцинаторных расстройств. При однократном введении препарата вскоре наступало ослабление акустической силы «голосов», уменьшение их числа, а иногда и полное исчезновение вербальных галлюцинаций. Одновременно возникало ощущение «затуманивания в голове», сонливость, иногда некоторая эйфория. Состояние нередко напоминало легкое алкогольное опьянение. При медленном внутривенном введении препарата можно было уловить отдельные этапы в исчезновении вербальных галлюцинаций: вначале громкие голоса сменялись шепотом, затем фразы распадались на отдельные, не связанные между собой слова, слова сменялись треском и шорохами и, наконец, слуховые галлюцинации исчезали совсем. Распад галлюцинаторного образа, предшествующий его исчезновению, при введении оксибутирата натрия, по-видимому, свидетельствует о нарушении под влиянием препарата процесса сенсорного синтеза. При систематическом применении препарата описанный эффект более или менее быстро ослабевал. Периоды, полностью свободные от вербальных галлюцинаций, в начале лечения достигали 12—24 часов, но постепенно укорачивались, несмотря на продолжение лечения. Уменьшение интенсивности галлюцинаций сопровождалось уменьшением аффективной напряженности. Больные становились более доступными контакту, поведение их — более правильным. Такой эффект отмечался у большинства больных в первые 8—14 дней, но даже в этот период не исчезали бредовые расстройства и явления идеаторного автоматизма. В некоторых случаях уменьшение интенсивности вербальных галлюцинаций сопровождалось появлением ранее отсутствовавших компонентов синдрома Кандинского—Клерамбо. Начиная с 9—15-го дня лечения, терапевтический эффект оксибутирата натрия истощался. Состояние больных ухудшалось, несмотря на значительное (до 18 г в сутки) повышение дозы препарата. Таким образом, оксибутират натрия при параноидной форме шизофрении, протекающей с синдромом вербального галлюциноза, оказывал быстро ослабевающее действие на сенсорные компоненты синдрома и аффективную окраску его, но не влиял на бредовые расстройства и не препятствовал дальнейшему развитию шизофренического процесса.

Отмеченное ослабление эффекта оксибутирата натрия наблюдалось при систематическом его применении и в тех случаях, когда эффективность его применения в первый период лечения не вызывала сомнения.

Время, проходящее от начала терапии до исчезновения терапевтического эффекта, индивидуально варьировало, но наиболее часто составляло 8—16 дней. В некоторых случаях после исчезновения эффекта наступало Некоторое обострение симптоматики, наблюдавшейся до начала терапии. Это исчезновение эффекта не удавалось предотвратить повышением дозы оксибутирата натрия. По-видимому, описанное явление вызывалось совместным действием двух факторов. На один из них — близость к метаболитам организма — указывали И. П. Лапин и Р. А. Хаунина. Близкие к метаболитам организма соединения быстро выводятся, к ним развивается привыкание, поскольку в этих случаях используются естественно существующие механизмы. Вторым фактором, возможно, является точка приложения действия оксибутирата натрия, который, активно угнетая синаптическое проведение возбуждения в коре головного мозга, в то же время не подавляет активирующего влияния ретикулярной формации. В этих условиях снижение активности коры благодаря наличию кортико-ретикулярных связей может приводить к повышению активности ретикулярной формации, способствующей уничтожению угнетающего эффекта.

Одновременное применение оксибутирата натрия и нейролептических средств, блокирующих ретикулярную формацию, могло бы привести к предотвращению ослабления терапевтического эффекта оксибутирата натрия. Можно было ожидать также потенцирования транквилизирующего действия при этом сочетании препаратов, поскольку в случае применения лекарственных сочетаний, компоненты которых обладают однородной активностью, но имеют разные точки приложения («неабсолютные синергисты»), возможно усиление эффекта. Применение оксибутирата натрия в сочетании с транквилизирующими нейролептическими препаратами действительно увеличивало транквилизирующее действие и предотвращало ослабление терапевтического эффекта, Добавление оксибутирата натрия к неэффективным до того дозам аминазина позволяло купировать психомоторное возбуждение, уменьшало агрессивные тенденции и устраняло эксплозивные вспышки. Отмена оксибутирата натрия приводила к возобновлению этих явлений. В одном случае при сочетании 5 г оксибутирата натрия и 200 мг аминазина в сутки возникло состояние наркотического сна, продолжавшееся около 7 часов, причем по выходе из этого состояния отмечалось кратковременное исчезновение психотической симптоматики. Усиление, транквилизирующего эффекта нейролептических средств при сочетании их с оксибутиратом натрия не приводило к возрастанию собственно антипсихотического эффекта.

Установленная в эксперименте способность оксибутирата натрия вызывать мышечную релаксацию в связи с угнетением межнейронной передачи возбуждения на уровне спинного мозга (А. Е. Успенский, 1964б; В. В. Закусов, 1965) послужила основанием для применения его с целью ослабления экстрапирамидной мышечной гипертонии, вызванной нейролептическими средствами. Назначение оксибутирата натрия в дозе 5—8 г в сутки снимало мышечную скованность, уменьшало гипомимию и экстрапирамидный тремор.

Транквилизирующий эффект, вызванный оксибутиратом натрия, коррелировал с определенными изменениями биоэлектрической активности. Исчезновение тревоги, уменьшение внутренней напряженности, страхов сопровождалось вначале увеличением амплитуды и усилением регулярности ?-ритма. Если в фоновой электроэнцефалограмме отсутствовал доминирующий ритм (плоская кривая), ?-ритм возникал после введения препарата и приобретал генерализованный гиперсинхронный характер. В тех случаях, когда требовалось введение больших доз препарата, ?-ритм постепенно сменялся медленной активностью, характерной для легкого сна. «Электроэнцефалограмма сна» возникала при сохранении бодрствования в поведении, однако электроэнцефалографические данные позволяют связывать транквилизирующий эффект препарата со снижением уровня бодрствования. Появление медленной активности (характерной для легкого сна) до возникновения сна отличает действие оксибутирата натрия от действия барбитуратов и от снотворного эффекта нейролептических средств.

Для определения места оксибутирата натрия в ряду психотропных средств следует сопоставить его эффект с действием других производных ГАМК и нейролептических средств. Применение ГАМК и БОГАМК ограничивалось в основном попытками лечения эпилепсии (М. Н. Маслова и И. А. Сытинский, 1963; Р. Ю. Илью-ченок и И. М. Винницкий, 1964). Значительно ближе к оксибутирату натрия стоит бета-фенил-гамма-аминомасляная кислота (БФГАМК, фенигама), синтезированная под руководством В. В. Перкалина на кафедре органической химии Ленинградского педагогического института им. Герцена и фармакологически изученная И. П. Лапиным и Р. А. Хауниной (1964). Оба препарата дают седативный эффект, снижают мышечный тонус, потенцируют действие наркотических и снотворных средств, вызывают гипотермию и появление медленных ритмов на электроэнцефалограмме. Клиническое исследование фенигамы, проведенное нами, и данные литературы (Т. Я. Хвиливицкий, В. П. Беляев, М. Я. Колесникова, 1964) подтверждают близость эффекта обоих препаратов. Однако отмечались и существенные различия, связанные главным образом с относительно более выраженным снотворным и миорелаксирующим действием оксибутирата натрия при несколько менее выраженном транквилизирующем действии. В связи с этим транквилизирующие дозы оксибутирата натрия нередко вызывали вялость и сонливость, обычно отсутствующие при применении фенигамы. Кроме того, ослабление транквилизирующего эффекта фенигамы в известной мере удавалось предотвратить повторным повышением дозы. Возможно, что это различие связано с отсутствием в молекуле оксибутирата натрия аминогруппы, с которой (наряду с карбоксильной) связывается фармакологическая активность производных ГАМК. Отмеченные различия делают более целесообразным назначение оксибутирата натрия в тех случаях, когда его миорелаксирующий и снотворный эффекты желательны (в частности, для купирования психомоторного возбуждения и при нарушениях сна).

Сопоставление действия оксибутирата натрия с эффектом нейролептических средств заставляет возвратиться к понятию нейролептического эффекта. Сформулированное на основе опыта применения первых представителей нейролептических средств, оно определялось как уменьшение напряженности и подавление патологических ирритативных реакций. Однако утверждение, что клинический эффект нейролептических средств определяется их успокаивающим (угнетающим) действием, не подтверждается опытом применения ряда поздних полученных нейролептических препаратов, которые не только не оказывают угнетающего действия, но подчас дают активирующий эффект. В связи с этим была предпринята попытка создать двухполюсную классификацию нейролептических средств (Lambert, 1963) с выделением веществ с преимущественно седативным (в нашем изложении — транквилизирующим) и собственно антипсихотическим действием. Типичным представителем первой группы является левомепромазин, второй — мажептил. Сравнение показаний к назначению транквилизирующих нейролептических препаратов, указанных Ламбером (страх, ажитация, синдромы меланхолии и депрессии), с показаниями к назначению оксибутирата натрия, определяемыми описанным выше эффектом, доказывает близость действия этих средств. Эффект собственно антипсихотических нейролептических препаратов весьма далек от действия как оксибутирата натрия, так и транквилизирующих нейролептиков. Побочные явления (сомноленция, астения, снижение сухожильных и периостальных рефлексов) также в значительной мере совпадают при применении оксибутирата натрия и транквилизирующих нейролептиков, в то время как для нейролептических средств с собственно антипсихотическим действием эти эффекты нехарактерны. Потенцирование транквилизирующего эффекта нейролептиков при присоединении оксибутирата натрия и отсутствие потенцирования собственно антипсихотического действия уже отмечались выше. Таким образом, можно говорить о близости эффекта оксибутирата натрия и транквилизирующего эффекта нейролептических средств. В то же время такое сопоставление с собственно антипсихотическими нейролептиками позволяет считать, что транквилизирующее (угнетающее, тормозящее) действие не является составной частью нейролептического эффекта, что эти эффекты относительно самостоятельны.

Осложнения при применении оксибутирата натрия наблюдались редко и выражались в появлении тошноты и рвоты, гипер- и гипотензивных реакций. Миоклонические явления отмечались только при внутривенном введении препарата. Указанные осложнения легко устранялись назначением корригирующих средств, в частности хлористого калия, позволяющего избежать гипокалиемии, и средств, купирующих гипер- и гипотензивные реакции. В некоторых случаях оказывалось необходимым снижение дозы или временная отмена препарата.

Таким образом, в психиатрической практике могут быть использованы транквилизирующий, снотворный и миорелаксирующий эффекты оксибутирата натрия. Показания к его назначению определяются кругом расстройств, включающих повышенную раздражительность, тревогу, страхи, ажитацию, склонность к эксплозивным реакциям, наблюдающимся при неврозах, неврозоподобных и психопатоподобных состояниях, аффективных синдромах, абстинентном синдроме хронических алкоголиков и наркоманов. Оксибутират натрия успешно купирует дисфорические эпизоды и психомоторное возбуждение. Наиболее целесообразно применение препарата при купировании острых или эпизодически возникающих состояний, поскольку при систематическом применении эффект его ослабевает. Оксибутират натрия может быть использован для потенцирования транквилизирующего эффекта нейролептических средств и для устранения вызванных ими экстрапирамидных расстройств (амиостатический симптомокомплекс). Снотворный эффект препарата позволяет добиться в ряде случаев устранения нарушений сна. Сочетание снотворного эффекта и облегчения под влиянием оксибутирата натрия психотерапевтического воздействия делает целесообразным применение этого препарата для премедикации при гипнотерапии. Собственно антипсихотического действия препарат не оказывает.


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Хостинг КОМТЕТ