Donate - Поддержка фонда Ф.Б.Березина

Транквилизирующий эффект и его соотношение с антипсихотическим и антидепрессивным эффектом

(на материале гипоталамических поражений)

Ф. Б. Березин

Внедрение в клиническую практику все большего числа психотропных средств делает настоятельно необходимым проведение исследований, направленных на установление общих закономерностей их действия. Установление этих закономерностей позволило бы сформулировать некоторые теоретические положения психофармакологии, в равной мере применимые к различным препаратам. Для изучения этих закономерностей существенный интерес представляют исследования действия психотропных средств при психопатологических явлениях, связанных с поражением гипоталамической области, поскольку такие исследования позволяют рассмотреть психофармакологические эффекты в связи с функциональным состоянием этой области, определяющим динамику психопатологической симптоматики. Значение указанных исследований определяется многоплановым влиянием гипоталамической области на психическую деятельность, важной ролью гипоталамических структур в функционировании системы, осуществляющей выбор и активирование необходимого для этой деятельности нейронного комплекса (1—5). Изучение стереотипа развития психопатологической симптоматики при гипоталамических нарушениях, позволяющее оцепить характер психофармакологического действия, было проведено нами у 107 больных с различными формами диэнцефального синдрома.

Исследование этого стереотипа позволило выделить симптомы первичного «полома», по-видимому, связанные с первичным нарушением деятельности гипоталамических структур и симптомы вовлечения, очевидно, свидетельствующие о вовлечении в процесс симптомообразования многочисленных проекций гипоталамуса, как прямых, так и опосредованных. К симптомам первичного полома относились явления физической и психической астении, аффективные нарушения, расстройства сна и бодрствования, а также расстройства влечений. К симптомам вовлечения — нарушение восприятия по типу психосензорных, дереализационных, деперсонализационных нарушений, многообразные сенестопатии, а иногда, и короткие периоды измененного сознания или галлюцинаторные эпизоды.

На начальных этапах заболевания эти симптомы не складывались в целостный психопатологический синдром. Они отличались чрезвычайной фрагментарностью, хаотичностью, почти полным отсутствием взаимосвязи, позволяющим говорить о нарушениях психической интеграции. Дальнейшее развитие заболевания приводило к созданию системы патологической интеграции, к формированию психопатологического синдрома, Совместно с В. М. Банщиковым и Т. А. Невзоровой нами были выделены три варианта такого синдрома: ипохондрический, циклотимический, неврозоподобный (6).

Применение тех или иных психофармакологических агентов в периоде полиморфной психопатологической симптоматики давало возможность оценить их влияние на сравнительно изолированные психопатологические явления и, таким образом, попытаться выделить основные психофармакологические эффекты, сочетание которых определяет диапазон действия различных психофармакологических средств. Применение же психофармакологических средств в период оформленного психопатологического синдрома позволяет оценить их влияние на более сложные психопатологические образования.

Сказанное особенно относится к влиянию психофармакологических средств на различные виды аффективных нарушений, возникновение и развитие которых в значительной мере определяет психопатологическую симптоматику при диэнцефальном синдроме. Эти аффективные нарушения включают в себя, с одной стороны, эпизоды, протекающие с ощущением вялости, физической слабости, подавленности и апатии, с другой — круг расстройств противоположного регистра, характеризующихся нарастанием беспокойства, тревоги, страха.

Для настоящей работы, посвященной изучению транквилизирующего эффекта, именно эти последние расстройства представляют наибольший интерес. К ним относятся, в порядке нарастающей тяжести, ощущение внутренней напряженности, гиперестетические реакции, немотивированная тревога, ощущение надвигающейся катастрофы, страх, тревожно-боязливое возбуждение.

При пароксизмальном возникновении описанных явлений они сменяют друг друга в указанной последовательности в течение нескольких часов по мере развития пароксизма. Абортивные пароксизмы могут обрываться на любой из этих стадий нарастания аффективной напряженности. В то же время в некоторых, обычно тяжелых случаях витальный страх и тревожно-боязливое возбуждение развиваются почти мгновенно, не позволяя уловить постепенного нарастания аффекта. Такая смена аффективных расстройств может наблюдаться и в тех случаях, где эмоциональные нарушения возникают уже не пароксизмально, а приобретают более постоянный характер, не исчезая в течение недель и даже месяцев, хотя и колеблются в своей интенсивности. Очевидно, что между различными состояниями в описанном ряду аффективных расстройств существует скорее количественная, чем качественная разница. Об этом же свидетельствуют и экспериментальные данные об аналогичном нарастании тяжести аффективных проявлений, полученные при раздражении расположенной в гипоталамусе «зоны избегания» (7). Сопоставление клинической картины, наблюдавшейся нами, с экспериментальными данными позволяет отнести эти расстройства у наших больных за счет раздражения некоторых образований переднего и среднего гипоталамуса (7—9).

Применение при описанных состояниях фармакологических средств, являющихся производными гаммааминомасляной кислоты (ГАМК: фенигама, оксибутират натрия), показало их эффективность при этих расстройствах. Уменьшение или исчезновение тревоги и страха, исчезновение эмоциональной напряженности (более выраженные при применении фенигамы) отмечались в течение нескольких часов при однократном приеме препарата (0,5—1,0 фенигамы; 2,0—3,0 оксибутирата натрия).

Систематическое купирование аффекта тревоги и страха с помощью транквилизирующих средств в этом периоде заболевания позволяет избежать формирования целостного психопатологического синдрома. В то же время применение этих средств в период оформленного психопатологического синдрома не приводит к его обратному развитию. Таким образом, обладая выраженным транквилизирующим эффектом, производные ГАМК не оказывают в то же время собственно антипсихотического действия, под которым мы подразумеваем терапевтическое воздействие на интегрированный психопатологический синдром.

При сопоставлении действия производных ГАМК с действием нейролептических средств удавалось отметить, что аналогичный эффект может быть получен с помощью нейролептиков, отнесенных Ламбером к седативным (11) (нам представляется более удачным термин—транквилизирующие нейролептики). В то же время нейролептики с мощным антипсихотическим действием подобного транквилизирующего действия не оказывали, а иногда и усиливали тревожное возбуждение. Из применявшихся нами средств к первым относятся левомепромазин (нозинан, тизерцин), хлорпрогиксен (труксал), ацетазин (плежицил) и некоторые другие, ко вторым — галоперидол, некоторые пиперазиновые производные фенотиазина (в частности, стемитил и стелазин) и, по-видимому, один из препаратов — производных карболина, синтезированный в институте фармакологии и химиотерапии АМН СССР и впервые примененный в психиатрической практике в клинике им. С. С. Корсакова.

Таким образом, при лечении больных с диэнцефальным синдромом в период полиморфной психопатологической симптоматики транквилизирующие нейролептики оказывали эффект, близкий к эффекту производных ГАМК и значительно отличающийся от эффекта антипсихотических нейролептиков. В период патологической интеграции (главным образом при ипохондрической синдроме и в тех случаях обсессивно-фобического синдрома, где обсессии утрачивали аффективную насыщенность) применение антипсихотических нейролептиков («проникающих», ineiens по Ламберу) обычно позволяло добиться обратного развития синдрома, ослабления или исчезновения психопатологической симптоматики. Комбинированное применение нейролептических средств и производных ГАМК приводило к потенцированию транквилизирующего эффекта, но не усиливало эффекта антипсихотического. Побочные эффекты транквилизирующих нейролептиков (сомноленция, астения, гипотония, снижение сухожильных рефлексов), сближались или совпадали с побочными эффектами производных ГАМК, а не с побочными явлениями, вызываемыми антипсихотическими нейролептиками.

Наконец, существенно различно время, необходимое для развития транквилизирующего и антипсихотического аффекта: первый возникает сразу после применения препаратов, развитию второго предшествует скрытый период терапии, иногда довольно длительный.

Приведенные данные дают основание считать, что транквилизирующее действие, свойственное некоторым нейролептикам, не является составной частью нейролептического эффекта. По-видимому, это действие должно расцениваться, как. факультативный эффект некоторых нейролептических средств, наряду с их снотворным действием:

Выделение в действии нейролептических средств двух самостоятельных эффектов: быстрого — транквилизирующего и медленного — антипсихотического ставит вопрос о взаимоотношении этих эффектов. В этой связи необходимо рассмотреть вопрос о механизмах транквилизирующего эффекта. Поскольку любая целостная деятельность обеспечивается функционированием определенного нейронного комплекса, связанного с определенными синаптическими отношениями, действие пси-тропных средств адресуется именно к синаптической структуре. Производные ГАМК, тормозящие проведение возбуждения в синапсе вне зависимости от его медиаторной природы (11), могут изменять степень активности мозговых механизмов, но не характер их взаимоотношений. Такое диффузное изменение активности (снижения уровня бодрствования), по-видимому, достаточно для получения транквилизирующего эффекта.

Исследование биоэлектрической активности, проведенное в процессе лечения, показало, что уже сравнительно малые дозы оксибутирата натрия, вызывающие транквилизацию, приводят к появлению альфа-ритма в тех случаях, где он отсутствовал (устранение напряженного бодрствования), генерализации альфа-ритма, увеличению его амплитуды и регулярности, что свидетельствует о снижении уровня бодрствования. Аналогичные изменения биоэлектрической активности, сопровождающие транквилизацию, наступающую под влиянием транквилизирующих нейролептиков, очевидно связаны (в отличие от такого же действия производных ГАМК) не с влиянием на синапсы корковых структур, а со снижением уровня восходящей активации, в частности, с установлением в экспериментах по самораздражению воздействия на задний гипоталамус (8). По-видимому с этим различием связана истощаемость эффекта производных ГАМК и относительная стойкость эффекта транквилизирующих нейролептиков.

Транквилизирующий эффект при состояниях внутренней напряженности, тревоги, страха удавалось получить у наших больных и при применении либриума, однако, в отличие от производных ГАМК и транквилизирующих нейролептиков либриум нередко одновременно усиливал психическую активность, а также активизировал некоторые влечения (наиболее часто пищевое, реже — половое). Такой транквилизирующий эффект, сочетающийся с повышением некоторых форм психической активности, благоприятно окрашенных аффективно, представляется сопоставимым с экспериментальным эффектом раздражения старт-зоны (7). Аффект тревоги и страха в этом случае угашается не в связи со снижением уровня бодрствования, а благодаря созданию препятствующей активности. При электроэнцефалографическом исследовании этот эффект выражается в появлении частых ритмов, иногда полностью заменяющих фоновую альфа-активность.

Таким образом, можно выделить три вида транквилизирующего эффекта: непосредственное снижение синаптической проводимости, снижения уровня восходящей активации и создание препятствующей активности (рис. 1). Первые два вида связаны со снижением уровня бодрствования, последний — с воздействием на механизмы эмоций.

 

Рис. 1. Типы транквилизирующего эффекта, вызываемого различными психотропными средствами.

Транквилизирующий эффект вне зависимости от механизма его возникновения клинически выражался либо в исчезновении эффекта тревоги и страха, либо в ослаблении его интенсивности, в сдвиге в описанном ряду аффективных расстройств от тревожно-боязливого возбуждения и витального страха к менее выраженным аффективным нарушениям: к ощущению неопределенной тревоги, некоторой внутренней напряженности.

В свете изложенных данных применение производных ГАМК в качестве транквилизаторов представляется наиболее целесообразным при пароксизмально возникающих аффективных нарушениях, сопровождающихся повышением активности (тревожная ажитация), В тех случаях, где подобные расстройства носят более постоянный характер, необходимо применение транквилизирующих нейролептиков. Производные ГАМК в этих случаях могут использоваться для потенцирования их транквилизирующего эффекта. В тех случаях, где тревога сочетается с фобическими явлениями и не сопровождается ажитацией или даже возникает на фоне сниженной активности (нередко с оттенком депрессии), обычно эффективно применение либриума.

В отличие от транквилизирующего эффекта нейролептиков, который связан со снижением уровня бодрствования, антипсихотический эффект может быть получен только при направленном изменении функционирования относительно ограниченного числа нейронных структур. Диффузное снижение уровня восходящей активации, по-видимому, должно уменьшать необходимую для получения этого эффекта избирательность действия нейролептических средств. В этой связи естественно предположить, что повышение выраженности транквилизирующего эффекта должно сопровождаться уменьшением эффекта антипсихотического. Рассмотрение ряда психотропных средств (в основном соответствующего ряду Ламбера), приведенного на рисунке 2, подтверждает это предположение. В этом ряду нарастание антипсихотического эффекта нейролептиков сопровождается убыванием транквилизирующего эффекта.

Иные соотношения обнаруживаются между транквилизирующим и антидепрессивным эффектом. Присоединение транквилизирующего эффекта увеличивает избирательность действия антидепрессантов, способствует более изолированному проявлению собственно антидепрессивного (ортотимического) эффекта. Применение антидепрессантов, относящихся к группе ингибиторов МАО и не обладающих транквилизирующим эффектом, при депрессивных состояниях у наших больных (особенно в период полиморфной психопатологической симптоматики) нередко приводило к появлению или усилению аффекта тревоги и страха, к возобновлению или учащению вегетативно-сосудистых пароксизмов. Изучение динамики становления гипоталамической депрессии и ее обратного развития при применении антидепрессантов позволяет предположить, что возникновение этой депрессии связано с первичной сенсибилизацией адренергических структур.

 

Рис. 2. Соотношение транквилизирующего и антипсихотического эффекта в ряду психотропных средств (пунктирными линиями обозначены эффекты, интенсивность которых указана по предварительным данным).

Эта сенсибилизация приводит к включению древних механизмов нижнего ствола мозга, умеряющих интенсивность вегетативных явлений путем снижения активности мозга в целом (12).

Глобальный энергизирующий эффект, вызываемый антидепрессантами, лишенными транквилизирующей активности, в этих условиях приводит к обострению состояния. Сочетание в действии антидепрессанта антидепрессивного и транквилизирующего эффекта позволяло повысить дозу антидепрессантов до уровня, купирующего депрессивную симптоматику, не вызывая в то же время нежелательных побочных эффектов. В свете сказанного выраженность собственно антидепрессивного эффекта препарата должна увеличиваться параллельно увеличению его транквилизирующего эффекта. Рассмотрение антидепрессантов в последовательности, описанной И. П. Лапиным (13), подтверждает это предположение (рис. 3).

 

 

Рис 3. Соотношение транквилизирующего и антидепрессивного эффекта в ряду антидепрессантов.

 

Литература


1. 3агер О. Межуточный мозг. Изд. АН РНР, 1962.

2 Gastaut et al. EEG clin. Neurophysiol., 1957, 9, 1.

3 Cameran E. Brit. J. Psychiat., 1963, 109.

4. Гельгорн Э., Луфбрроу Д ж. Эмоции и эмоциональные расстройства (перевод с английского). М., 1966.

5. Stеllаr G. Psychol. Rev., 1954, 61.

6. Банщиков В. М., Невзорова Т. А., Березин Ф. Б. Журн. невр. и псих., 1964, 64, 10.

7. Lilli in Electrical Studies on the Unanesthetized. Brain, 1960.

8. J. Olds in Electricad Studies of the Unanesthetized. Brain, 1960.

9. Schreiner L., Kling A. Arch. Neurol. Psychiat., 1954, 72.

10. Lambert P. A. Actualites therapeutiques Psychiatriques. Paris. 1963.

11. Лапин И. П., Хауннна Р.А. В кн.: Роль гамма-аминомасляной кислоты в деятельности нервной системы. Л, 1964.

12. Мэгун Г. Бодрствующий мозг (перевод с английского). М., 1965.

13. Лапин И. П. Журн. Невр. и псих. 1964, 64, 2.

 

 

Опубликовано: Терапия психических заболеваний / Под. ред. В. М. Банщикова. — М.: I ММИ им. Сеченова, 1968.

 

Оставить комментарий в ЖЖ


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Хостинг КОМТЕТ