Donate - Поддержка фонда Ф.Б.Березина

Изяслав Лапин. Плацебо и терапия. 4

ДВОЙНОЙ СЛЕПОЙ МЕТОД (англ. double blind method)

Для исключения или максимально возможного уменьшения влияния на результаты лечения или исследования психологических факторов (главным образом отношения к фармакотерапии и к данному препарату) как больного, так и врача, применяют так называемый «двойной слепой метод» (Modell W., Garrett М., 1960).

Назван он так потому, что ни больной, ни лечащий врач не знает, какой препарат — лекарство или плацебо — принимает данный больной.

Различают также просто «слепой» (single blind) метод — когда только больной не знает, что он принимает, и «открытый» (open) — когда о препарате известно всем участникам лечения или испытания.

Существует и «тройной слепой метод» (triple blind method). Его используют двояко (Shapiro А., 1976, 1978). Некоторые исследователи стараются вычленить, исключить или минимизировать плацебо-эффект тем, что на первой стадии наблюдений в группе испытуемых выявляют плацебо-реакторов и исключают их из последующего исследования. Такой прием встречает возражения (Shapiro А., 1978): плацебо-реакторы могут быть диагносцированы во время главного тестирования с такой же частотой, как и на предварительной стадии. Второй вариант применения тройного слепого метода состоит в том, что о схеме постановки исследования не знает, помимо больного и лечащего врача, и бригадир, ответственный за испытания и статистическую оценку контролируемых результатов; есть еще один исследователь, кто располагает полной информацией о расписании исследования.

Из истории двойного слепого метода известно (Shapiro А., 1960), что эта процедура была впервые использована в психологических лабораторных экспериментах в 1908 и затем в 1912 году.

В медицину эта методика была введена Gold et al. в 1937 году. Первая публикация о применении двойного слепого контроля в психиатрии появилась в 1954 году. Это было сообщение о сравнении мефенезина и плацебо у больных с невротическим напряжением (Brody Н., 1980). До 1960 года эта методика не была общепринятой, ее полезность не была признана.

Проведение исследования с помощью двойного слепого метода требует большой продуманности и аккуратности для обеспечения «слепоты». В противном случае все «идет насмарку». Бывало, что уже после первой недели проведения испытания все в палате знают, кто принимает препарат, а кто плацебо (Cole J., Gerard R. W., 1959. С. 419).

Поэтому глубоко обоснованным был вопрос во многих публикациях о двойном слепом методе (Munjak D. J. et al., 1989; Oxtoby A. et al., 1989) — насколько слепым на самом деле является этот метод?

Пример.

•  Специальная проверка того, распознают ли пациенты препарат, который они принимают в процессе двойного слепого определения эффективности нового лекарства, установила, что 74% из принимавших плацебо и 43% из принимавших фенилпропаноламин (препарат для снижения аппетита при избыточной массе тела) правильно определили, чем их лечат (Moscucci М. et al., 1987). Заподозрили плацебо главным образом из-за того, что не было побочных эффектов.

Вот почему так необходимы «активные плацебо» — плацебо с добавлением тех веществ, которые имитируют местные (горький вкус, запах и др.) и резорбтивные (вялость, сонливость, расслабление мышц и др.) побочные эффекты.

Больные с депрессией, получавшие в течение б недель в условиях двойного слепого контроля плацебо, имипрамин или фенелзин, в 78% случаев правильно определили, что они принимали; из докторов 87% точно распознали у больных принимавшийся препарат (Rabkin J. G. et al., 1986).

Двойной слепой метод с условием, что пациент знает, что одно из принимаемых им лекарств может быть плацебо, не вызывал тревожного ожидания, подъема артериального давления и учащения пульса в отличие от «обманного» (deceptive) применения плацебо, когда пациент уверен, что принимает новое лекарство (Kirsch I., Weixel L. J., 1988).

Первой научной конференцией, посвященной плацебо-эффектам и двойному слепому методу, считают (Rickels К., 1986) «Корнельскую конференцию по терапии», проходившую в Корнельском университете в Нью-Йорке в 1946 году.

Представляет исторический интерес контраст, существовавший между медиками США и Великобритании, с одной стороны, и континентальных европейских стран, с другой, в отношении к двойному слепому методу. В главе «Некоторые статистические проблемы планирования и проведения клинических испытаний» фундаментального руководства «Фармакологические методики оценки лекарств на животных и в клинике» (ed. Nodine J. Н., Siegler P. E., 1964) Mainland D. (1964) приводит эпизод, имевший место в октябре 1961 года в Западном Берлине на международном семинаре по медицинской документации и статистике. Представители США и Великобритании приводили примеры того, как врачи и персонал, если они осведомлены о препарате, могут неосознанно влиять на лекарственный эффект у пациента, настаивали на важности двойного слепого метода и необходимости его максимально широкого применения.

В то же время представители континентальной Европы считали достаточной для контроля только неинформированность пациента о лечении. Европейские медики доверяли своей объективности, и такое отношение было, по признанию автора, типичным в то время для большинства стран.

Пример.

 Могу подтвердить, что такое положение наблюдалось в начале 60-х годов в СССР. Научное общение с психиатрами и врачами других специальностей свидетельствовало, что двойной слепой метод, как и применение плацебо, отвергался по той «причине», что «для нас это лишнее, так как мы оцениваем действие лекарства на основании углубленного клинического наблюдения». Отвергался даже простой слепой метод (когда только пациент не знает, какой препарат он принимает). Все эти методики назывались «западными штучками», приемами «механической поверхностной статистики». Единицы из отечественных психофармакологов, кто старался обратить внимание на современные методы контроля действия лекарств, получали жесткую критику за «протаскивание западных псевдонаучных тенденций».

Нельзя не признать, что среди отечественных медиков недоверчивое отношение к плацебо и двойному слепому методу сохраняется, хоть и в меньшей степени, до настоящего времени. Оно поддерживается и дополнительными трудностями, связанными с доставанием качественного фирменного плацебо, с обучением персонала, с затратами времени и труда на статистическую обработку результатов. Однако с 1970 года двойной слепой метод получил почти единодушное признание.

ДВОЙНОЙ СЛЕПОЙ МЕТОД В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВ

Плацебо и двойной слепой метод с 1970 года обязательны и для оценки эффективности новых лекарств, проверки различных сторон действия известных препаратов, сравнения близких препаратов (Shapiro А., 1978).

Благодаря такой методике постоянно выявляется, что многие препараты, предложенные рекламой практике как высокоактивные, оказались на самом деле неэффективными.

Примеры.

•  Установлено, что прогабид — производное гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), медиатора торможения в центральной нервной системе — не превосходит по эффективности плацебо (Crawford P., Chadwick D., 1986). Большие надежды на прогресс в лечении эпилепсии с помощью этого нового средства не оправдались. В лечении люмбосак-рального радикулита дексаметазон оказался равноценным плацебо (Haimovic I. С., Beresford Н. R., 1986). Та же участь постигла трамадол, предложенный для приема внутрь в качестве анальгетика специально для ортопедических операций (Stubhaug A., Grimstad J., Breivik Н., 1995). Выяснено, что клоназепам неэффективен при шизофрении (Karson С. N. et al., 1982). Проверка антидепрессивного действия биперида в течение 6 недель показала, что он не обладает преимуществом в сравнении с плацебо (Gillin J. С. et al., 1995). Блокатор опиоидных рецепторов налтрексон, которому, по наблюдениям, выполненным без контроля, предсказывали высокую эффективность в психиатрии, в контролируемом исследовании не уменьшал проявлений аутистического самоповреждающего поведения умственно отсталых больных и даже усугублял поведенческие проблемы пациентов (Willemsen-Swinkels S. Н. N. et al., 1995).

 

Примеры из истории психофармакологии.

Антипсихотическое действие хлорпромазина (аминазина) было случайно открыто при клиническом испытании в начале 50-х годов во Франции. Началом психофармакологической эры считают (Ban Т. A., Ray О. S., 1996) 19 января 1952 года, когда хлорпромазин получил один психиатрический больной в известном военном госпитале Валь-де-Грас в Париже. В течение 1952 года препарат «завладел» психиатрическими больницами Франции. С весны следующего года«психофармакологическая революция» охватила континентальную Европу. Первая публикация о хлорпромазине в США появилась в феврале 1954 года, через год в Австралии и в СССР.

В 1957-1958 гг. в Швейцарии в небольшой больнице под Базелем было сделано наблюдение, что неожиданно наступило улучшение у больных с эндогенной депрессией, которым без специальных оснований, по сути по ошибке, назначили для испытания новый препарат фирмы Geigy из производных иминодибензила — трициклических препаратов, близких по химическому строению и фармакологическому действию к фенотиазинам, из которых несколькими годами ранее «вышел» аминазин. Врачи, проводившие испытания, ожидали на основании доклинических данных аминазиноподобного действия тормозящего типа. Практически у всех категорий больных и было установлено очень слабое успокаивающее действие. Полнейшей неожиданностью явилось отчетливое терапевтическое действие у больных с эндогенной депрессией. Примерно через 2 недели от начала приема препарата симптомы депрессии ослабевали, а в дальнейшем у большинства больных исчезали. Новый препарат имел фирменное название «Тофранил» (международное — «Имипрамин», в нашей стране «Мелипрамин» венгерского производства). Автором этого открытия был доктор Ronald Kuhn. О своей находке он сообщил в двух статьях в швейцарском (Kuhn R., i957) и американском (Kuhn R., 1958) журналах.

Спустя много лет он без обиняков напишет (Kuhn R., 1998): «Мои методы были совершенно иными по сравнению с применяемыми в настоящее время. Я никогда не пользовался „контрольными двойными слепыми исследованиями" с плацебо, «стандартными оценочными шкалами» или «статистической обработкой данных, полученных на большом количестве пациентов». Я даже никогда не преследовал «точной научной ценности» моих результатов. Вместо этого я исследовал каждого пациента индивидуально, стараясь каждый день, при каждой возможности, расспрашивать каждого пациента. Пациенты годами посещали больницу, где их тщательно наблюдали врачи и сестры под моим руководством. И я всегда серьезно воспринимал их предложения и критику».

Об этом рассказал доктор Kuhn в своем сообщении об истории тофранила, открывая международную конференцию в ознаменование 30-летия сделанного им открытия — возможности повлиять на психическую депрессию химическим веществом — в 1988 году в университете города Голвей в Ирландии, одном из современных центров исследований фармакологии антидепрессантов. Доклад о фармакологии антидепрессантов группы имипрамина и его производных было предложено сделать мне как автору первых обзоров об этом антидепрессанте.

 

Что можно заметить по поводу «признания» классика фармакопсихиатрии? Первое — чтобы так поступать надо быть доктором R. Kuhn («Что дозволено Юпитеру…»). Второе — такой практики он придерживался в конце 50-х годов, когда еще не были детально разработаны приемы контроля, в том числе и двойного слепого метода, когда еще не знали, как много новых препаратов ошибочно признали эффективными из-за того, что не применяли плацебо-контроля.

Роль случайности в открытии эффективных лекарств общепризнанна. Однако, когда специально опросили большое число психиатров нескольких больниц ФРГ, 87% из них высказались за применение плацебо и двойного слепого метода, мотивируя свой ответ главным образом тем, что именно так можно уточнить, является ли тот или иной симптом «истинным» (Saupe R., 1985).

Пример.

 Мне довелось быть свидетелем того, как метко высказался по этой теме Нобелевский лауреат по медицине Daniel Bovet в декабре 1966 года на конференции научной группы по психофармакологическим исследованиям, проходившей во Всемирной организации здравоохранения в Женеве. Он сказал, что, конечно, нельзя игнорировать ценность контроля с помощью плацебо и двойного слепого метода, но нельзя забывать и то, что психотропное действие наиболее широко применяемых в психиатрии препаратов хлорпромазина (аминазина) и имипрамина (тофранила, мелипрамина) было открыто в результате неконтролируемого клинического испытания.

Высокая полезность плацебо и двойного слепого метода в установлении истинной ценности лекарства не исключает, разумеется, того, что можно выявить терапевтический эффект нового препарата и без них. Вдумчивое наблюдение и критическая разносторонняя оценка результатов могут увенчаться, как известно, перспективными находками. И не требуется при этом называть неконтролируемое испытание распространенным гордым словосочетанием «углубленное клиническое наблюдение» (как будто у других коллег не углубленное, а поверхностное наблюдение) в обоснование отказа от плацебо и слепого метода.

К комментариям в ЖЖ


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Хостинг КОМТЕТ