Изяслав Лапин. Стресс. Тревога. Депрессия. Алкоголизм. Эпилепсия. 3

ГЛАВА 2 (начало)

НЕЙРОАКТИВНОСТЬ НЕЙРОКИНУРЕНИНОВ

История вопроса

Нейроактивность НЕКИ была открыта в физиологических и фармакологических экспериментах в лаборатории психофармакологии Психоневрологического института им. В.М. Бехтерева в конце 60-х годов. Первая статья с постановкой вопроса, обладают ли кинуренины нейротропной активностью, появилась в 1970 году. К 1980 г. в мировой литературе уже было 26 публикаций по проблеме, практически все они принадлежали сотрудникам этой лаборатории. Первые обзоры опубликованы в 70-х — (Лапин И. П., 1976; Gal, 1978; Joseph, 1978; Lapin, 1973) и в начале 80-х годов (Lapin, 1980; 1981; 1983b), последний — в 2000 году (Lapin, 2000). Приоритет петербургской школы в открытии нейроактивности кинуренинов признан в мире. Сейчас «команда нейрокинуренинологов» включает десятки исследователей, экспериментаторов и клиницистов, во многих странах — Италии, Англии, США, Канаде, Дании, Бразилии, Японии. Проблемы НЕКИ регулярно включают в программы международных конференций и конгрессов, в том числе ISTRY (International Study Group of Tryptophan Research).

Методические подходы в исследовании НЕКИ

Опыты в нашей лаборатории выполнялись на животных: мышах разных линий, крысах, кошках, лягушках (уникальный объект с почти «чисто серотониновым» мозгом). В других лабораториях использовали дрозофилу (мутанты, лишенные НЕКИ), медоносную пчелу, кроликов, собак.

1. Инъекции растворов НЕКИ системно (внутрибрюшинно, подкожно, внутривенно) и в мозговые желудочки — на мышах с помощью полуавтоматического аппарата (Vanecek et al., 1960), на крысах через вживленные канюли (Lapin et al., 1982), чем имитировали ситуации, когда уровень НЕКИ в организме или в мозге повышался вследствие разнообразных внутренних или внешних причин. Регистрировали изменения поведения нормальных животных, например седацию, возбуждение, судороги или изменение эффектов разнообразных нейропсихотропных препаратов с известным медиаторным профилем действия, например резерпина, фенамина, апоморфина, конвульсантов и антиконвульсантов.

2. Определения концентрации КИН и ЗОН-КИН в крови у здоровых добровольцев и больных эпилепсией, неврозами, депрессией, алкоголизмом, хронической пневмонией, бронхиальной астмой параллельно с психиатрическими, психологическими и неврологическими измерениями.

3. Измерение активности триптофанпирролазы печени (у мышей и крыс) — ключевого фермента, определяющего наряду с индоламин-2,3-диоксигеназой направленность обмена триптофана на кинурениновом пути.

Несовершенство наших подходов, как и принципиально сходных с ними современных приемов исследования биологически активных веществ, как и невозможность их преодоления на сегодняшнем методическом уровне, всегда осознавалось нами.

Взаимодействие с индоалкиламинами

КИН, ЗОН-КИН, 3-ОАК, АНТ, ПИК НИК противодействуют у мышей и крыс центральным эффектам предшественников серотонина: триптофана и 5-ОТФ, а также триптамина (Лапин И. П., 1970; Lapin, 1972; Lapin, 1973; Lapin, 1989). КИН уменьшал и периферические эффекты серотонина на изолированной кишке морской свинки.

Взаимодействие с фенилалкиламинами

Эта тема наиболее полно представлена в периодической обзорной литературе (Лапин И. П., 1973; Lapin, 1973, 1980; Lapin, Ryzov, 1990). Прессорный эффект норадреналина на крысах потенцировали КИН, ЗОН-КИН, АНТ и НИК и ослабляли ЗОАК и ПИК. Гипертермический эффект норадреналина на мышах и крысах потенцировали КИН, 3-ОАК, АНТ и ПИК. Стандартные «потенциаторы» норадреналина трициклические антидепрессанты имипрамин и деметилимипрамин потенцировали этот эффект примерно в такой же степени, как и НЕКИ. Фенаминовые стереотипии на крысах потенцировали КИН, 3-ОАК АНТ, ПИК и НИК Локомоторное возбуждение на мышах и крысах потенцировали только ХИК и АНТ. Гипертермический эффект фенамина потенцировала только АНТ. Агрессивность сгруппированных мышей, вызванную фенамином, потенцировали КИН и 3-ОАК.

Ни один из НЕКИ не изменял центральные дофаминергические эффекты апоморфина. Концентрацию ванилил-миндальной кислоты, основного метаболита дофамина, в стриатуме повышали только 3-ОАК и АНТ, т. е. те из НЕКИ, что потенцировали фенаминовую стереотипию; концентрация дофамина при этом не изменялась. Судороги, вызванные введением в мозг мыши КИН или ХИК, полностью предупреждались центральным введением дофамина и значительно ослаблялись введением норадреналина и адреналина. Специфические нейролептики, обладающие блокирующим действием на дофаминовые рецепторы, потенцировали КИН- и ХИК-судороги (Lapin, Ryzov, 1990).

Взаимодействие с холинергическими веществами

Данный вопрос представлен в следующих обзорах (Лапин И. П., 1976; Lapin, 1988,1989).

Вызванные ацетилхолином сокращения изолированной кишки, обусловленные возбуждением М- и Н-холинорецепторов, потенцировались КИН, 3-ОАК, АНТ и ПИК, в то время как зависящие от возбуждения Н-холинорецепторов сокращения диафрагмы на нервно-диафрагмальном препарате ослаблялись КИН, ЗОН-КИН, ХИК (Бельгова И. Н. и др., 1981). Оксотремориновую гипотермию на мышах, связанную в основном с высвобождением ацетилхолина, потенцировали КИН, 3-ОАК ПИК и НИК Латентный период никотиновых судорог на крысах укорачивали ХИК и НИК. На этом же виде животных КИН, ХИК и НИК удлиняли гипотермический эффект никотина. Все испытанные холинолитики, эффективные против судорог и тремора, вызванных оксотреморином, никотином, ареколином и никотином, не влияли на судороги, вызванные КИН и ХИК (Lapin, 1981,1988).

Взаимодействие с тормозными аминокислотами

Вопрос рассмотрен в обзорах (Lapin, 1980,1982,1989,2000).

Вводимые центрально ГАМК глицин и таурин защищали от судорог, вызванных КИН и ХИК Тормозные поведенческие эффекты этих аминокислот ослаблялись предварительным или последующим центральным введением КИН, ЗОН-КИН и ХИК

Синтетические антагонисты возбуждающих аминокислот: диэтиловые эфиры аспарагиновой и глутаминовой кислот, амино-фосфоно-пропионовая и амино-фосфоно-бутановая кислоты противодействовали судорогам, вызванным КИН, а также аспартатом и глутаматом, но не ХИК (Рыжов И. В. и др., 1986).

Приведенная выше информация свидетельствует о том, что НЕКИ обладают разнообразными видами нейроактивности и что она неодинакова, а иногда и противоположна у отдельных НЕКИ.

Места специфического связывания КИН и ХИК — наиболее активных возбуждающих НЕКИ, или их рецепторы пока не найдены. Выявлено (см. Лапин И. П., Рыжов И. В., 1989) участие двух рецепторов: глициновой субъединицы NMDA рецептора (где ЗОН-КИН и ХИК — агонисты, а КИК -антагонист) и пикротоксин-барбитуратной субъединицы ГАМК — бензодиазепинового комплекса (где КИН и ХИК, не влияя на основное связывание флунитразепама, тормозят активацию его связывания барбитуратами). В связи с этим особый интерес приобретает фармакологический факт избирательного синергизма НЕКИ именно с пикротоксином (Лапин И. П., Рыжов И. В., 1985).

Продолжение следует

Глава 1 — КИНУРЕНИНОВЫЙ ПУТЬ ОБМЕНА ТРИПТОФАНА И ЕГО РОЛЬ В ФУНКЦИИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Предисловие, введение, список исполнителей работ и список сокращений.

К комментариям в ЖЖ