Donate - Поддержка фонда Ф.Б.Березина

Некоторые биохимические полиморфные системы у больных шизофренией на крайнем северо-востоке СССР

Л. Л. СОЛОВЕНЧУК, Е. Д. СОКОЛОВА, Л. В. ГОРБАНЬ, В. Ф. КАЛАЧЕВ

 

Введение

Исследование биохимических полиморфных систем у больных шизофренией существенно в связи с представлением о том, что шизофрения относится к заболеваниям с наследственной предрасположенностью и эта предрасположенность наследуется полигенно Однако биохимический субстрат предрасположенности к заболеванию остается до сих пор невыясненным.

Некоторыми авторами предпринимаются попытки выявления возможной взаимосвязи между заболеванием шизофренией и наследственным биохимическим полиморфизмом по ряду ферментов и неферментным белкам крови. Так, в частности, выявлено, что у больных шизофренией, по сравнению с контрольной группой, иной характер распределения частот фенотипов по группоспецифическому компоненту, гаптоглобину сыворотки крови и щелочной сывороточной фосфатазы [Brackenridge, Jones 1972; Сорокина, 1976, 1977]. Полученные данные представляют значительный интерес, но следует отметить, что исследования проведены на недостаточно больших выборках и с применением малого набора генетических детерминант.

Кроме того, популяция больных шизофренией в исследованном регионе (Крайний Северо-Восток СССР) отличается от популяций, исследованных в центральных районах страны, относительной частотой некоторых форм заболевания, их синдромологической характеристикой, особенностями социально-трудовой адаптации. Сопоставление генетических детерминант в популяции больных шизофренией в указанном регионе и в одном из центральных районов может дать материал для суждения о возможной роли генетических факторов в отмеченных различиях.

Распределение частот фенотипов и генов проанализировано нами по 13 полиморфным системам у больных шизофренией.

 

Материал и методика

 

Обследовано 373 больных шизофренией (173 мужчины и 200 женщин).

Одной из наиболее характерных особенностей рассматриваемой выборки является относительная редкость непрерывно-текущих форм, особенно форм с выраженной и средней прогредиентностью (злокачественная и параноидная шизофрения). Преобладают формы заболевания с приступообразным течением, чаще всего приступообразно-прогредиентная (шубообразная). Это может быть обусловлено тем, что больные непрерывнотекущей формой шизофрении с выраженной прогредиентностью заболевают обычно в раннем возрасте и быстро инвалидизируются, что значительно снижает вероятность их включения в миграционный ноток. Это тем более существенно, что треть исследованных больных (28%) заболела до приезда на Север. Этот контингент не включает в себя больных со злокачественной шизофренией (их не было даже среди больных, приехавших с родителями до достижения совершеннолетия). Помимо этого, малое число проживающих в регионе больных с непрерывно-прогредиентным течением заболевания может быть связано также с тем, что тяжелобольные обычно вывозятся родственниками в центральные районы страны.

Факт элиминирования сказывается и па количестве больных вялотекущей шизофренией, частота которой на Севере почти в 2 раза меньше, чем в центральных районах. Больные с этой формой составляют треть от числа заболевших до прибытия на Север (больше, чем с какой-либо другой формой), и в то же время они чаще, чем другие, покидают регион.

Небольшой удельный вес непрерывно-прогредиентных форм шизофрении, относительная краткость приступов при приступообразных формах и большая длительность ремиссий обусловливают преобладание в регионе больных с относительно легкими психопатологическими синдромами, в частности, неврозоподобными и психопатоподобными.

Описанные особенности клинической картины течения шизофрении в исследуемом регионе сказываются на характере социально-трудовой адаптации больных. Число больных шизофренией, имеющих инвалидность, па Севере в 1, 5 раза меньше, чем в центральных районах. Помимо этого, более половины больных, проживающих здесь и имеющих II группу инвалидности, продолжают трудовую деятельность. Однако эти особенности социально-трудовой адаптации только отчасти объясняются указанными клиническими факторами. Сопоставление трудоспособности больных при одинаковых синдромах показывает, что и в этом случае трудоспособность больных на Севере выше, чем в центральных районах. Это относится и к наиболее тяжелым состояниям. В частности, удельный вес больных, сохранивших трудоспособность при параноидном синдроме, на Севере более чем в 1, 5 раза выше, чем в центральном районе. При резко выраженных изменениях личности в центральном районе сохраняют трудоспособность меньше четверти больных, тогда как на Севере — более чем половина. Такие же различия, хотя и менее выраженные, наблюдаются и при относительно легких психопатологических синдромах. Число трудоспособных больных на Севере в интермиссиях на 14%, при неврозоподобных синдромах — на 16 и при психопатоподобных — на 11% больше, чем в центральном районе.

В какой-то мере это связано с нехваткой рабочей силы на Севере, особенно в летние периоды, и характером оформления трудовых отношений работника и предприятия (договор, предусматривающий определенные условия работы), но более существенное значение, по-видимому, имеет трудовая установка лиц, прибывающих в этот регион и, особенно, удерживающихся в нем, несмотря на заболевание. Это подтверждается при сопоставлении характера работы, выполняемой больными, и полученного ими образования. Проведенный анализ показывает, что 10% мужчин и 21% женщин, имеющих высшее образование, но утративших профессиональную трудоспособность, соглашаются продолжать работу, занимаясь физическим трудом, но не переходя на инвалидность. Среди лиц со средним специальным образованием больше половины выполняют физическую работу, не требующую их квалификации (без оформления инвалидности).

Приведенные данные свидетельствуют о высоком уровне трудовой активности больных, позволяющем им максимально использовать остаточную трудоспособность. На это же указывает тот факт, что процент больных, занимающихся физическим трудом, среди проживающих на Севере в 2, 5 раза выше, а процент неработающих — в 2 раза ниже, чем среди больных в центральных районах страны.

Рассмотренные различия в клинических характеристиках заболевания и социально-трудовой адаптации больных могут быть в какой-то степени связаны с особенностями микросоциальных условий региона, однако существенную роль может играть и то обстоятельство, что в результате миграционного процесса формируется контингент больных, отличающийся рядом особенностей. При этом исключена возможность, что эти особенности обусловлены генетически.

Как указывалось выше, в данном исследовании генетические методы применены не только для изучения проблемы наследственной предрасположенности к шизофрении, но и для характеристики большего или меньшего биологического своеобразия больных шизофренией, проживающих на Севере.

Для типизирования вариантов биохимических полиморфных систем использовались методы электрофореза в крахмальном и полиокриламидном гелях. Анализировались следующие системы: гаптоглобины сыворотки крови (Hp) бензидинпероксидазным методом [Giblett, 1969]; щелочная сывороточная фосфатаза (Рр) по методу Бойера [Воуег, 1961]; в нашей модификации [Соловенчук и др., 1976]; кислая фосфатаза эритроцитов (ACP) по методу Хопкинсона [Hopkinson et al., 1963]; фосфоглюкомутаза эритроцитов (локус PGM1) по методу Спенсера [Spenser et al., 1964]; глютамат-пируват-трансаминаза (GPT) по методу Чена и Джиблетта [Chen et al., 1972]; аденилаткиназа (АК) и 6-фосфоглюконатдегидрогеназа (PGD) в фосфат-цитратной буферной системе [Hopkinson, Harris, 1969] с последующим дифференциальным окрашиванием [Shaw et al., 1970]; глиоксалаза (GLO-1) по методу Компфа [Kompf et al., 1975]; эстераза Д (EsD) по методу Хопкинсона [Hopkinson et al.,

1975]; группоспецифический компонент (Gc) и трансферрины сыворотки крови (Gc) по методу Дэвиса и Орнштейна [Davis, Ornstein, 1959]; группы крови системы АВО и Rh, выявляемые стандартным методом.

Полученные данные обработаны статистически, достоверность выявленных различий оценивалась по t-распределению и методом X2.

 

Экспериментальная часть и обсуждение

В табл. 1 представлены частоты фенотипов и генов по группам крови системы АВО и Rh, а также по сывороточным системам крови у больных шизофренией и здоровых людей. Из табл. 1 видно, что значимые различия выявляются только по группам крови АВО и Rh.

Таблица 1.

1Частоты фенотипов и генов полиморфных систем у больных шизофренией и здоровых

Примечание. Здесь и далее для фенотипов над чертой даны абсолютные числа, под чертой — частоты; в числителе — данные по больным, в знаменателе—по здоровым. Звездочками отмечены фенотипы, по которым различия между здоровыми и больными достоверны.

Любопытно, что у больных прослеживается достоверное повышение группы крови А и снижение группы В. Иными словами, происходит своеобразное перераспределение частот именно по этим группам крови при относительно нейтральном «поведении» групп крови О и АВ. Примерно та же закономерность прослеживается и для частот генов. Наши данные не согласуются с данными других авторов [Сорокина, 1976] о преобладании у больных группы крови О по сравнению со здоровыми людьми. Нами также не получены значимые различия по группоспецифическому компоненту и гаптоглобинам сыворотки крови, что отмечалось ранее [Brackenridge, Jones, 1972; Сорокина, 1976]. Не обнаружены также различия в сравниваемых группах по вариантам щелочной сывороточной фосфатазы, хотя другими авторами они выявлены [Сорокина, 1976].

Факт малого присутствия резус-отрицательных субъектов среди больных шизофренией, выявленный нами, в литературе ранее не обсуждался и требует подтверждения на более представительной выборке.

Как видно из табл. 1, по эритроцитарным полиморфным системам выявлено достоверное различие по частотам фенотипов только для глиоксалазы-1. При этом у больных значительно преобладают процент гетерозигот и снижение частоты второго гомозиготного варианта. В доступной литературе мы не нашли данных о распределении фенотипов глиоксалазы-1 у больных шизофренией.

Из представленных данных явствует, что для большинства тестируемых полиморфных систем распределение частот фенотипов и генов у больных шизофренией не отличается от такового у здоровых людей, т. е. для этих систем нет определенного отбора на шизофрению по тем или иным вариантам наследственного полиморфизма. Отсутствие или наличие такового отбора может быть выявлено не только методом сравнения групп здоровых и больных, но и путем анализа самой выборки больных на сохранение этой выборкой свойств равновесной популяции. Такой подход исключает возможную неадекватность контрольной группы и дает дополнительную информацию.

Следующие данные подтверждают тот факт, что по сывороточным системам крови «отбор на шизофрению» не выявляется, поскольку наблюдаемые частоты идеально совпадают с ожидаемыми, исходя из уравнения Харди — Вайнберга:

Такой анализ невозможно провести прямым методом для групп крови АВО и Rh в силу отсутствия фенотипических различий между гомо- и гетерозиготами, хотя именно по этим полиморфным системам выявлены существенные различия между больными и здоровыми людьми.

Также идеально совпадают ожидаемые и наблюдаемые частоты по эритроцитарным полиморфным системам (табл. 2).

Таблица 2.

Исключение составляют варианты глиоксалазы-1, для которой характерно достоверное отклонение в распределении частот фенотипов. Ранее мы уже отмечали, что для вариантов глиоксалазы-1 выявляется отклонение в частотах фенотипов и генов при сравнительном анализе групп больных и здоровых.

Таким образом, как при сравнительном анализе, так и при анализировании группы больных на сохранение выборкой свойств равновесной популяции выявляется определенное своеобразие в распределении частот фенотипов и генов у больных шизофренией, но для меньшей части полиморфных систем.

Некоторое несоответствие между данными нашими и других авторов по распределению частот фенотипов и генов ряда полиморфных систем может объясняться тем, что обследованная нами выборка больных шизофренией обладает рядом особенностей, и отсутствие различий в распределении частот фенотипов и генов ряда систем у больных шизофренией и у здоровых еще ни в коей мере не указывает на отсутствие взаимосвязи между этими полиморфными системами и заболеваемостью шизофренией. Нами проводился анализ по каждой отдельно взятой системе, тогда как более информативным представляется сегрегационный анализ по ряду систем, для которого материала нашей выборки недостаточно. По этой же причине мы не сочли возможным проанализировать выборку больных шизофренией в зависимости от типа течения заболевания. Если же учесть, что в зависимости от типа течения заболевания в той или иной выборке меняется характер распределения частот фенотипов и генов [Сорокина, 1976], то можно думать, что в объединенной группе возможная специфичность в распределении частот будет в значительной мере нивелироваться. Однако следует отметить, что выявленная специфичность распределения частот фенотипов в зависимости от типа течения болезни [Сорокина, 1976] может быть воспринята с большой осторожностью ввиду малочисленности группы обследованных. Мы в своем исследовании исходили из того, что больные шизофренией с различными типами течения болезни генетически более сходны, нежели больные шизофренией в целом и здоровые люди. Если это не так, то тогда, очевидно, шизофрения, как нозологическая единица, является собирательным клиническим понятием, не имеющим в своей основе единых патогенетических механизмов. В таком случае генетическое маркирование с привлечением большого количества полиморфных систем и разбиение шизофрении по клиническим формам и типам течения, возможно, позволит дополнительно выявить генетическую неоднородность этого заболевания. В нашем исследовании подобная задача не ставилась.

Население Северо-Востока СССР обладает высокой миграционной активностью, и избирательность миграции идет небезотносительно к некоторым полиморфным системам [Соловенчук, 1978а, б]. Различия в интенсивности миграции и ее особенности у мужчин и женщин связаны с различием частот некоторых фенотипов у мужчин и женщин. В связи с этим представляет интерес рассмотреть отдельно мужскую и женскую части выборки больных и выяснить, сохраняются ли для больных шизофренией те же закономерности, что и для здоровых людей (табл. 3).

Таблица 3.

Частоты фенотипов некоторых полиморфных систем* отдельно для мужчин и женщин

* По которым выявлены существенные различия.
** Достоверные различия

Можно видеть, что у мужчин достоверно выше частота АсРАА кислой фосфатазы эритроцитов по сравнению с женщинами. То же выявлено и для здоровых людей, причем различия у них увеличиваются в выборках с большим сроком проживания на Севере [Соловенчук, 1978а, б].

Такая же закономерность прослеживается и по вариантам щелочной сывороточной фосфатазы, т.е. как у больных, так и у здоровых вариант Рр2 чаще у мужчин, причем у здоровых мужчин частота Рр2 возрастает с увеличением срока проживания отдельной группы на Севере. Поскольку обследованные нами больные в основном относятся к «долгожителям» Севера (среди них очень редко встречаются лица со сроком проживания в регионе менее 3 лет), выявляемая разница между мужской и женской частями выборки, вероятно, обусловлена не самой шизофренией, а различиями в миграционном процессе между мужчинами и женщинами. Причем своеобразие миграционного процесса у различных по полу индивидов имеет, вероятно, много общего у больных шизофренией и у здоровых. Выявлены также различия у мужчин и женщин по частоте фенотипа группы крови А, причем, как уже отмечено, у больных шизофренией частота группы крови А выше по сравнению со здоровыми, и это различие определяется только за счет женской части выборки. У мужчин — больных и здоровых — частоты фенотипа А практически неотличимы. Несколько иная картина наблюдается в распределении фенотипов глиоксалазы-1 у мужчин и женщин, больных шизофренией: у мужчин значительно увеличена частота гетерозигот, и выявляемые различия между больными и здоровыми в целом обусловлены отклонением в распределении частот фенотипов глиоксалазы-1 в мужской части выборки больных шизофренией.

Отмечается различие в частотах фенотипов группоспецифического компонента у больных мужчин и женщин; у здоровых мужчин и женщин такого различия не выявлено, а также нет различий по Gc между больными и здоровыми в целом.

Таким образом, различия между мужчинами и женщинами, больными шизофренией, вероятней всего, объясняются особенностями миграционного поведения, причем одни из них могут быть общими для больных и здоровых, другие свойственны лишь больным. Следовательно, особенности в распределении частот фенотипов и генов нашей выборки могут быть обусловлены, с одной стороны, шизофренией, с другой — миграционным отбором.

Наши данные по больным шизофренией не всегда совпадают с данными других авторов. Так, Сорокиной [1976] отмечено, что у больных шизофренией чаще, чем у здоровых, выявляется вариант щелочной фосфатазы Рр1 и в то же время чаще группа крови 0. Но эти две полиморфные системы находятся в довольно тесной ассоциативной связи [Beckman, 1963; Gaghes, Aloman, 1976; Соловенчук и др., 1976], что прослеживается и в нашей выборке больных (табл. 4), причем у больных характер ассоциативности претерпевает определенные изменения. Среди здоровых людей тип Рр1 значительно чаще у лиц с группой крови А, тип Рр2 — у лиц с группой 0 и В, при этом какой-либо предпочтительности между нулевой группой и группой В для вариантов щелочной фосфатазы не отмечается, тогда как у больных ассоциативное перераспределение вариантов Рр в основном происходит между группой крови А и 0, со значительно меньшим участием в этом перераспределении группы крови В. И если, по данным Сорокиной [1976], у больных чаще выявляется вариант Рр1 при незначительном уменьшении частоты группы А, то в нашем исследовании у больных чаще, чем у здоровых, выявляется группа крови А при неизменных частотах вариантов Рр, т. е. и в том, и в другом случае должны измениться характер или степень ассоциативности между этими двумя полиморфными системами.

Таблица 4.

Ассоциативность фенотипов щелочной сывороточной фосфатазы с группами крови системы AB0 у больных шизофренией

 

Заключение

Анализ распределения частот фенотипов и генов у больных шизофренией показал, что у последних, по сравнению со здоровыми, отмечается отклонение в распределении по трем из тринадцати полиморфных систем (группы крови АВО и Rh, глиоксалаза-1 эритроцитов). Для большинства полиморфных систем характер распределения у больных и здоровых один и тот же. Мы не получили тех различий по частотам фенотипов и генов между больными и здоровыми, которые выявлены в других регионах, что можно объяснить некоторыми особенностями контингента обследованных больных.

Частоты фенотипов у мужчин и женщин, больных шизофренией, существенно различаются по некоторым полиморфным системам. Полученные данные позволяют предполагать, что различия в частотах между мужской и женской частями выборки обусловлены особенностями миграционного поведения представителей разного пола.

Избирательность миграционного поведения по отношению к отдельным фенотипам полиморфных систем у больных и здоровых может иметь значительную общность, хотя при этом не исключается некоторое своеобразие миграционного поведения у больных.


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Хостинг КОМТЕТ