Donate - Поддержка фонда Ф.Б.Березина

О механизме действия психотропных веществ (быстрый и медленный компонент психофармакологического эффекта).

В. М. Банщиков и Ф. Б. Березин

Кафедра психиатрии (зав. — проф. В. М. Банщиков) I Московского медицинского института

 

Внедрение в клиническую практику разнообразных психотропных препаратов делает необходимым периодическое возвращение к понятиям, сформулированным в самом начале психофармакологической «эпохи», постоянный пересмотр этих понятий в свете данных последующего опыта.

Понятие нейролептического эффекта было сформулировано на основе результатов применения в психиатрической практике первых представителей класса нейролептиков — аминазина (хлорпромазина) и резерпина. Этот эффект определялся как уменьшение напряженности и подавление патологических ирритативных реакций.

Утверждение, что именно успокаивающее, тормозящее, угнетающее действие нейролептиков определяет их клинический эффект, повторяется и в последнее время, однако оно не отражает опыта применения ряда нейролептических средств, позднее вошедших в психиатрическую практику. Эти препараты практически не оказывают тормозящего, угнетающего действия, а подчас дают активирующий эффект. В то же время такие средства купируют широкий круг психопатологических синдромов.

В связи с этим были предприняты попытки создать двухполюсную классификацию нейролептиков. В этой классификации выделены средства с преимущественно седативным и средства с собственно антипсихотическим действием, прослежены изменения психофармакологического эффекта в ряду нейролептических препаратов [1]. Типичным представителем 1-й группы нейролептиков считается левомепромазин (нозинан), а 2-й группы — мажептил.

Однако седативное, точнее, транквилизирующее, и собственно антипсихотическое действие традиционно рассматривалось в рамках единого нейролептического эффекта.

Мы изучали вопрос о соотношении транквилизирующего и собственно антипсихотического эффекта путем сопоставления действия нейролептиков и психотропных средств из числа производных γ-аминомасляной кислоты (ГАМК). Сравнительно большая концентрация ГАМК в мозгу (особенно в сером веществе) при отсутствии достоверных данных о наличии ее в других органах [2—4], а также вероятная роль ее в процессах естественного торможения и зависимость содержания ГАМК в мозгу от функционального состояния центральной нервной системы послужили основанием для исследования возможности применения ее в клинической практике. В настоящее время не возникает сомнений, в способности ГАМК вызывать синаптическое торможение. Это ее действие не связано с влиянием на центральные и периферические холинергические и адренергические системы [5]. В эксперименте при аппликации ГАМК на поверхность коры головного мозга по мере диффузии ее в толщу серого вещества активность корковых нейронов, полностью подавляется.

Поскольку механизм действия ГАМК определен, сравнительная оценка ее влияния с действием нейролептиков позволяет составить более полное представление о механизмах различных психофармакологических эффектов. То обстоятельство, что ГАМК очень плохо проникает через гемато-энцефалический барьер, затрудняет применение ее в клинике, заставляет обратиться к веществам, близким к ней по химическому строению и физиологическому действию, но лучше проникающим через этот барьер. В наших исследованиях использовалась β-фенил-γ-аминомасляная кислота (фенигама) и натриевая соль γ-оксимасляной кислоты (оксибутират натрия).

Данные фармакологического исследования фенигамы и оксибутирата натрия (5—8] позволяют говорить о близости эффекта обоих препаратов. При применении производных ГАМК у больных шизофренией, с органическим поражением центральной нервной системы, психопатиями, неврозами, хроническим алкоголизмом и наркоманиями (87 человек) выявился круг расстройств, в отношении которых эти препараты давали терапевтический эффект вне зависимости от нозологической природы заболевания. Эти расстройства в порядке нарастающей тяжести могут быть представлены в виде следующего ряда ощущение внутренней напряженности; гиперестезические реакции; немотивированная тревога; ощущение надвигающейся катастрофы; страх; страх и ажитация при депрессии; психомоторное возбуждение.

Поскольку границы понятия «транквилизирующий эффект» не определены достаточно точно, мы в дальнейшем будем подразумевать под транквилизирующим эффектом терапевтическое действие на перечисленные психопатологические явления.

Экспериментальные данные Д. Лили [9], наблюдавшего при раздражении «зоны избегания» мозга аналогичное нарастание тяжести проявлений, позволяют предположить, что между этими состояниями различия не качественные, а количественные.

Обладая транквилизирующими свойствами, производные ГАМК не оказывали в то же время собственно антипсихотического действия, под которым мы понимаем (сознавая всю условность этого термина) способность купировать параноидные, кататонические, гебефренные и некоторые другие расстройства, обычно называемые шизофреническими или шизофреноподобными [10]. Наряду с описанным действием производные ГАМК вызывают и некоторые другие явления, не связанные с влиянием на психопатологические расстройства. К этим эффектам, особенно выраженным при применении оксибутирата натрия, относятся сонливость, ощущение слабости, снижение мышечного тонуса, сухожильных и периостальных рефлексов, иногда артериальная гипотония

Интересно сопоставить приведенные данные с аналогичной характеристикой нейролептиков с преимущественно седативным (в нашем изложении — транквилизирующим) и преимущественно антипсихотическим («обрывающим») действием, представленной П. Ламбером в упомянутой двухполюсной классификации, с которой наши исследования позволяют в основном согласиться. В качестве показаний к применению транквилизирующих нейролептиков типа левомепромазина (нозинана) в этой работе рассматриваются страх, ажитация, синдромы меланхолии и депрессии, а к применению нейролептиков типа мажептила — шизофренические синдромы, синдром слухового галлюциноза и маниакальные состояния. Как типичные побочные эффекты в группе расцениваются сомноленция, астения, гипотония, снижение сухожильных и периостальных рефлексов, во 2-й — частые экситомоторные кризы (т. е. приступы экстрапирамидных гиперкинезов), усиление сухожильных рефлексов при отсутствии астении и при менее выраженной сомноленции. Хотя типичный для действия нейролептических средств паркинсонический синдром наблюдается в случае применения нейролептиков обоих типов, при действии препаратов типа межептила он выражен более регулярно и ярко. Следует отметить, что в ряду нейролептических средств от нозинана до мажептила транквилизирующий эффект убывает по мере нарастания собственно антипсихотического эффекта. Таким образом, характер действия (основного и побочного) транквилизирующих нейролептиков почти полностью совпадает с характером действия производных ГАМК и весьма далек от эффекта «обрывающих» нейролептиков. Уже это сопоставление, указывающее на близость транквилизирующего эффекта нейролептиков и производных ГАМК (не относящихся к нейролептическим средствам) и отсутствие транквилизирующего эффекта у наиболее активных нейролептических средств позволяет усомниться в том, что тормозящее, успокаивающее, уменьшающее напряженность (т. е. транквилизирующее) действие является составной частью нейролептического эффекта.

Дополнительные данные были получены нами при комбинированном применении оксибутирата. натрия и различных нейролептических средств. Использование в эксперименте электрофизиологической регистрации вызванных потенциалов позволило установить, что оксибутират натрия в отличие от нейролептиков активно угнетает синаптическое проведение возбуждения на корковом уровне, не подавляя активирующего влияния ретикулярной формации ствола [11]. Одновременное применение препаратов с разными точками приложения действия в нервной системе при однородности эффекта должно было привести к потенцированию последнего. Транквилизирующий эффект нейролептиков действительно усиливался: страх, ажитация, психомоторное возбуждение, агрессивность исчезали при присоединении оксибутирата натрия к недейственным до этого дозам нейролептика и вновь возникали в случае его отмены. Усиливались и характерные для этой группы препаратов побочные явления. Присоединение же оксибутирата натрия к нейролептикам преимущественно антипсихотического действия приводило не к усилению этого действия, а к присоединению транквилизирующего эффекта. В этом же направлении изменялась и побочная симптоматика: паркинсонические явления уменьшались, сонливость усиливалась, появлялась астеничность. Следовательно, вместо потенцирования собственно антипсихотического эффекта присоединялось дополнительное, качественно иное действие. Самостоятельность антипсихотического и транквилизирующего действия находит, таким образом, еще одно подтверждение.

Особо следует остановиться на вопросе о времени, необходимом для проявления каждого из этих аспектов действия психотропных средств.

Многолетний опыт применения психотропных средств приводит нас к выводу, что скорость выявления психофармакологического эффекта имеет принципиальное значение. Транквилизирующее действие и нейролептиков типа нозинана, и производных ГАМК сказывается сразу, время его наступления зависит только от метода введения препарата. До выявления собственно антипсихотического эффекта проходит «скрытый период терапии», измеряемый неделями, а. иногда и месяцами. Б ряду антидепрессантов подобная разница в скорости выявления существует между стимулирующим и собственно антидепрессивным действие. Она отмечалась и другими авторами, выделявшими на этом основании антидепрессанты быстрого и медленного действия [12]. Этой клинический закономерности соответствуют электроэнцефалографические данные. Исследования, проведенные нами совместно с сотрудником нашей клиники Ю. Н. Федоровским, показали, что генерализация α-ритма, усиление регулярности его и увеличение амплитуды могут быть вызваны как воздействием относительно малых доз оксибутирата натрия, так и применением нейролептических средств. Однако, эти энцефалографические изменения быстрее выявляются при применении оксибутирата натрия. При применении нейролептических средств им предшествует «скрытый» период.

Различие в скорости выявления транквилизирующего и собственно антипсихотического эффекта может быть понято в свете представления о подразделении управляющих механизмов мозга на быстродействующие и медленную управляющую систему. Последняя определяет характер взаимодействия быстродействующих механизмов в процессе целесообразного поведения [13], формируя в каждый данный период времени «функциональную структуру». При этом необходимая аранжировка возбуждений, очевидно, обеспечивается относительно определенным числом синапсов, различных по своей медиаторной природе и функционирующих в определенных отношениях. Именно к синаптической структуре адресуется действие психотропных средств. Поскольку производные ГАМК тормозят проведение возбуждения в синапсе вне зависимости от изменения активности медиаторов, они изменяют только степень активности мозговых механизмов управления, а не характер их взаимоотношений. Такое диффузное и неспецифическое действие, очевидно, достаточно для получения транквилизирующего эффекта. При действии, на определенный вид синапсов можно рассчитывать на получение направленного изменения уровня функционирования большого числа структур, т. е. на перестройку самой «функциональной структуры». Корреляция между выраженностью собственно антипсихотического действия и центральной адренолитической активностью нейролептических средств указывает пути этой перестройки.

Изложенное позволяет говорить о самостоятельности транквилизирующего и собственно антипсихотического эффекта. Возможно, что понятие «нейролептический эффект» следует сохранить только для собственно антипсихотического действия, поскольку оно в той или иной мере свойственно всем представителям класса нейролептиков и отличает их от других психотропных средств. В этом случае транквилизирующий эффект рассматривался бы как факультативное действие некоторых нейролептиков наряду с их снотворным действием.

В действии психотропных средств, при применении которых обнаруживается «скрытый период терапии», можно, по-видимому, выделить быстрый и медленный компоненты, в значительной степени независимые друг от друга. У большинства применяющихся в настоящее время препаратов они имеют одинаковую направленность. В качестве примера можно привести сочетание транквилизирующего и нейролептического действия аминазина или стимулирующего и антидепрессивного эффекта индопана

Установленная в наших исследованиях независимость характера быстрого и медленного компонентов психофармакологического эффекта позволяет надеяться на создание качественно иных препаратов. Большой интерес представляет поиск и исследование психофармакологических средств, в которых транквилизирующий эффект сочетался бы с собственно антидепрессивным. К таким тормозящим антидепрессантам можно отнести, в частности, триптизол. Не менее интересным представляется возможность создания препаратов, в которых сочетался бы энергезирующий и нейролептический эффект. По нашему мнению, к таким активирующим нейролептикам ближе всего галоперидол. Применение тормозящих антидепрессантов и активирующих нейролептиков, по-видимому, обеспечило бы наибольшую широту терапевтического действия.

 

ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Lambert Р. А. В кн.: Actualites de therapeutique psychiatrigue. Paris, 1963, p. 59.-2. Florey E., McLennan H., J. Physiol. (Lond.), 1955, v. 129, p. 384, —

 

3. Tsukada Y., Hirano S., Nagata Y. et al., J. Biochem., 1958, v. 45, p. 979. —

 

4. Сытинский И. А. В кн.: Роль гамма-аминомасляной кислоты в деятельности нервной системы. Л., 1964, с. 36—5. Лапин И. П., Хаунина Р. А. Там же с. 101—6. Laborit Н. et аl., Presse med., 1960, v. 68, p. 1867, —7. Серебряков Л. А. Труды научной конференции аспирантов я ординаторов I Московск. мед. ин-та, 1964, c. 46. —8. Успенский А. Е. Фармакол. и токсикол. и токсикол., 1965,. № 3, c. 265.-9. Lilly J. C. В кн.: Electricical Studies on the Unanesthetized Brain. New York, i960, p. 78. —10. Снежневский А.В.. Ж. невропат и психиатр., 1960, в. 1, c. 91. -11. Bertharion G., Laborit H., Agréssologie, 1962, v. 3, p. 489. —12. Bobon J., Goffioul F. et al., Encephale, 1964, v. 53, p. 479. -13. Аладжалова Н.А. в кн: Физиология и патология гипоталамуса М., 1965, с 9.

 

CONTRIBUTION À L'ÉTUDE DU MÉCANISME D'ACTION DES SUBSTANCES PSYCHOTROPES (COMPOSANTE RAPIDE ET LENTE DE L'EFFET PSYCHOPHARMACOLOGIQUE)

 

par Banstchikov V. M., Bérézine F. B.

 

Résumé

 

On discute les problèmes relatifs au mécanisme d'action des substances psychotropes à la lumière de la confrontation clinique et électrophysiologique de l'effet des neuroleuptiques et des dérivés de la GABA.

Sur la base des données, obtenues on fait la conclusion sur l'autonomie de l'effet tranquillisant et de l'effet proprement antipsychotique.

On énonce le point de vue qu'il existe dans l'action des substances psychotropes deux composantes relativement indépendantes: celle rapide qui se manifeste immédiatement après le début du traitement et celle lente précédée par la «période latente de la thérapie».

La synthèse de médicaments à direction différente des effets rapide et lent («antidépresseurs inhibiteurs» et «neuroleptiques activateurs») permet de toute ressemblance de compter sur une action thérapeutique plus large.

One Response to “О механизме действия психотропных веществ (быстрый и медленный компонент психофармакологического эффекта).”

  • Эльвира:

    Пожалуйста, помогите! Мать имеет 2-ю группу (общее заболевание): депрессия, слёзы, навязчивые страхи, плохой сон, почти постоянное состояние тревоги. Месяц назад почувствовала пронзительную боль в мизинце на ноге. С тех пор боль возникает периодически, держится от нескольких секунд до минуты. Мать кричит от этой боли, заливается слезами. Когда боль отпускает  - никакого дискомфорта (как она выражается:"хоть танцуй"). И так — постоянно.Говорит, что чувствует приближение боли: как будто "тянет позвоночник", а затем —  прострел. Ещё говорит, что нашла способ иногда "придерживать" боль нажиманием на мизинец; всё время придавливает его. Сначала думали, что это подагра (больше 12-и лет принимает от давления тенорик, а он вызывает подагрические боли; врач заменил на небивал),глотала анальгин с димедролом, индометацин, потом 10 дней ( по совету врача) принимала ревмоксикам, пила много воды.Прострелы стали появляться реже, но совсем не ушли, и думается, что они появляются стихийно, независимо от каких-либо лекарств. Шесть лет назад похожая история была с поясницей, с боком (бок припух, частично потеряна чувствительность). Объездили всех, подозревали почки и лечили от них, но лечение не помогло. Месяц кричала. Потом кто-то из врачей предположил, что это нервное, стали колоть наклофен и потом ещё что-то. В конце концов боль ушла,но от уколов или сама по себе — не понятно. Посоветуйте, пожалуйста, что-нибудь! Можно ли попробовать принимать сибазон или феназепам или гидазепам (много лет назад случалось употреблять как успокоительное; выписывал врач-психиатр)? Если можно, то что лучше. Есть ли название у этой болезни? Все врачи пожимают плечами! Если это может быть полезным, перечисляю всё, что накоплено матерью до 70-ти лет: повышенное давление, грыжа белой линии живота в самом запущенном состоянии, боли в пояснице, подагра (которая, однако, раньше не создавала ощутимых проблем), с деформированными пальцами, выпирающими косточками со стороны большого пальца, утолщение кожи на ступнях и утолщённые, крошащиеся ногти (тоже на ногах). Не знаю, есть ли смысл указывать дистрофию сетчатки глаза (очень уж не связано с мизинцем на ноге), но пусть будет и она на всякий случай. Но главная здесь, я думаю, её 2-я группа. Очень надеемся на ответ, ждём его с нетерпением! Ваше мнение - очень ценное для нас!


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Хостинг КОМТЕТ