Donate - Поддержка фонда Ф.Б.Березина

Изяслав Лапин. Стресс. Тревога. Депрессия. Алкоголизм. Эпилепсия. 16

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Прежде всего нельзя не обратить внимание на то, что наши исследования выполнялись на заре изучения нейроактивности кинуренинов, пионерами которого признаны сотрудники лаборатории психофармакологии Психоневрологического института имени В. М. Бехтерева (см. обзоры Лапин И. П., 1976; 1983; Lapin I. Р., 1980, 1985, 1989, 1996). Много позже к этому направлению присоединились исследователи во многих странах. Если к концу 70-х годов количество публикаций по данной проблеме насчитывало несколько десятков (и все они были из этой лаборатории), то к началу 90-х годов их количество составляло несколько сотен.

На начальном этапе любой работы по новой теме обычно неизбежно поисковое, пробное исследование (распространенное и даже модное теперь, особенно в клинических работах, название «pilot studies», которое калькируют как «пилотажные» или даже «пилотные» исследования), предварительные наблюдения и приближенные результаты, лишь общие предположения, что отражает поиск, разведку в совершенно новой области знаний. По аналогии с первичной геологической разведкой местности, когда с помощью наблюдения и простейших инструментов вроде геологического молотка отвечают на самые первые вопросы о том, что находится в недрах, чем перспективна эта местность. И только потом уточняют многочисленные разнообразные моменты: на какой глубине, в виде каких пород, с чем соседствуют и т. п.

В нашем исследовании обнаружено, что основные метаболиты незаменимой аминокислоты триптофан — кинуренины обладают разнообразными видами нейроактивности (почему и названы впоследствии нейрокинуренинами -НЕКИ). Получен ответ на первый и главный вопрос — обладают ли кинуренины нейротропной активностью. Теперь можно было отвечать на следующие вопросы: какие конкретные кинуренины и какие эффекты могут вызывать. Оказалось, что одни кинуренины, главным образом начальные метаболиты кинуренинового пути метаболизма триптофана, а именно кинуренин, 3-оксикинуренин, хинолиновая кислота оказывают возбуждающее (в больших количеств вах и анксиогенное и конвульсантное) действие, а метаболиты последующих этапов обмена: кинуреновая, пиколи-новая, никотиновая кислоты, индол-3-пируват и никотинамид — противоположное действие — анксиолитическое и противосудорожное.

Только теперь можно было понять, что означают отклонения, подъем и снижение уровней (например, концентраций в крови) НЕКИ в организме и к каким изменениям функций нервной системы эти отклонения могут вести. До этого различные сообщения о повышении или понижении концентраций каких-либо кинуренинов у больных при разнообразных заболеваниях оставляли открытым вопрос о том, что такие сдвиги означают. Одно дело подъем концентрации возбуждающего нейрокинуренина, к примеру кинуренина или хинолиновой кислоты, другое дело повышение уровня тормозного метаболита, например кинуреновой кислоты или индол-пирувата.

Тем самым на нейрохимической карте организма, на которую раньше были нанесены — из близких нашей теме — такие вещества, как индолалкиламины (серотонин, триптамин, мелатонин и др.), катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин), возбуждающие (глутамат, аспартат и др.) и тормозные (гамма-аминомасляная — ГАМК и гамма-окси-масляная — ГОМК кислоты, таурин, глицин) аминокислоты, ликвидировано еще одно белое пятно. Теперь на ней своим цветом окончательно обозначены и нейрокинуренины в дополнение к давно обитаемым областям, занимаемым наряду с названными выше медиаторами, гормонами и пептидами.

Благодаря своей нейроактивности кинуренины стали ключевыми словами крупнейших в мире библиографических указателей, таких, как Current Contents, Index Medicus, Medline.

Без них теперь нельзя обсуждать различные физиологические (например, возбуждение, внимание, бодрствование и сон, зрение, слух, память) и патологические (например, тревогу, судороги, нейродегенерацию) процессы. Действительно, изменения концентрации кинуренина и его метаболитов находят при самых разнообразных заболеваниях — от эпилепсии (Иванова И. А., 1989; Рыжов И. В., Федотенкова Т. И., 1989; Громов С. А., Федотенкова Т. Н., Попов Ю. В., 1995), тревожных состояний (Орликов А. Б., Рыжов И. В., 1989; Орликов А. Б., 1990; Орликов А. Б., Лапин И. П., 1993) и шизофрении (Лозовский Д. В., 1962; Веnassi et al., 1971; Gilka, 1975) до неврологических (Heyes М. et al., 1993; Reinhardt J. F. et al., 1994) и сердечно-сосудистых (Martinsons A. et al., 1996).

 

Такое широкое участие кинуренинов во множестве процессов свидетельствует, как отмечено во введении, по крайней мере, о двух явлениях. Во-первых, о том, что нейрокинуренины как физиологически активные вещества весьма универсальны и, во-вторых, что они неспецифичны.

1. Универсальность нейрокинуренинов, их модулирующее влияние на разнообразные биохимические и физиологические процессы в организме человека и животных не является чем-то исключительным. Достаточно вспомнить другие физиологически активные вещества, такие как возбуждающие аминокислоты (глутамат и аспартат), к которым кинуренины близки и по структуре и по активности, ацетилхолин, серотонин, катехоламины.

Все они имеют древнее биологическое происхождение. Они есть в организме живых существ уже на ранних этапах филогенеза, и в процессе эволюции развивалась их нейроактивность, специализировалось многообразие их функций.

В наше время установлены разнообразные виды нейро-активности кинуренинов на таких классических объектах, как дрозофила (Лопатина Н. Г. и др., 1976; Смирнов В. В., 1989;) и медоносная пчела (Лопатина Н. Г., Долотовская Л. 3., 1984; Чеснокова Е. Г., Пономаренко В. В., Лапин И. П., 1980). Нейроактивность кинуренинов установлена на многих видах животных: лягушках, мышах, крысах, кроликах, кошках, собаках (Lapin I. Р., 1989). Принципиально сходные эффекты всех исследованных кинуренинов снимают непременный в экспериментальных исследованиях вопрос о видовых различиях. В пределах испытанных стандартных видов лабораторных животных таких различий не наблюдалось.

Универсальность кинуренинов имеет отношение к такому распространенному явлению, как стресс (см. Гл. 2). В нем, как известно, участвует множество названных выше физиологически активных веществ, и кинуренины не являются исключением. Это и естественно, так как количество таких веществ и обеспечиваемых ими процессов в организме животных и человека конечно, то есть ограничено, и организм вынужден с их помощью существовать при всем что бы с ним ни случилось. При разных состояниях тотально вовлекаются практически все вещества, и разница между, к примеру, стрессом и обороной состоит только в пропорции, последовательности и длительности вовлечения тех или иных физиологически активных веществ. Так, в стрессе на ранних стадиях преобладают в основном быстрые изменения (синтез, высвобождение, активация рецепторов и др.) в системе катехоламинов и возбуждающих аминокислот, на более поздних стадиях и в отдаленные периоды преобладают более медленные процессы, регулируемые серотонином и кинуренинами.

Именно универсальность, полифункциональность кинуренинов и других нейроактивных метаболитов обеспечивает надежность организма как бионической системы. Взаимодействие, взаимозаменяемость, саморегуляция лежат в основе надежности любой системы, не только биологической.

2. Неспецифичность кинуренинов в физиологических и патологических процессах — продолжение и следствие их универсальности. Так же обстоит дело со всеми другими физиологически активными веществами. Когда-то неспецифичность кинуренинов, например их вовлеченность в процессы бодрствования и сна, в механизмы стресса, в патогенез разнообразных заболеваний, от эпилепсии до алкоголизма, вызывала скептическое сомнение в важности их роли. Но достаточно напомнить об универсальности, а потому неспецифичности, всех других эндогенных нейроактивных метаболитов организма (катехоламинов, серотонина, возбуждающих и тормозных аминокислот), чтобы эти сомнения были сняты.

Коренным вопросом любого экспериментального исследования на лабораторных животных в медицине всегда был и остается вопрос об экстраполяции результатов на человека. Не «перенос данных с животных на человека», как многие годы упрощенно и критически называли, а именно экстраполяция: как можно отнести обнаруженные факты к тому, что происходит или может происходить у человека. Естественно, что без прямых определений у человека можно говорить лишь о вероятности сходных явлений и у человека. Подобный вероятностный прогноз имеет очень важное значение для выбора проблем исследования у человека, дает направление исследованиям.

В этом отношении у полученных в нашем исследовании фактов удачливая участь: они подтверждены на человеке, здоровом и больном. Повышение уровня кинуренина в крови установлено на здоровых добровольцах при тревоге, вызванной кофеином — типичным анксиогеном (Орликов А. В., 1990; Орликов А. В., Лапин И. П., 1993), а также у больных с тревожными состояниями (Орликов А. В., 1990). У больных алкоголизмом обнаружено повышение концентрации кинуренина в крови (Цхомелидзе Г. Г., 1992; Ryzov I. V., Tchomelidze G. G., Lapin I. P., 1989), что указывает на вероятность и у человека найденного в наших опытах противоалкогольного действия функциональных антагонистов кинуренина: никотиновой, кинуреновой, пиколиновой кислот, индол-3-пиру-вата. Эта перспектива практического применения особенно реальна для индол-3-пирувата, поскольку он выпускается в качестве лекарственного препарата итальянской фирмой «Polifarma» в Риме.

Результаты наших работ дают основание поставить вопрос о клиническом испытании индол-3-пирувата в лечении алкоголизма, а также депрессивных состояний, поскольку он противодействует отдельным НЕКИ, уменьшающим фармакологические эффекты стандартных антидепрессантов. Преимуществом его перед другими противоалкогольными препаратами является то, что он — естественный метаболит организма, а потому практически нетоксичен.

Важная роль кинуренина в генезе судорог при эпилепсии неоднократно подтверждена в клинике (Иванова Н. А. и др., 1988; Иванова Н.А, 1989; Рыжов И. В., Федотенкова Т. Н., 1989; Громов С. А., Федотенкова Т. Н., Попов Ю. В., 1995).

Поэтому наши данные об эндогенных антагонистах кинуренина: мелатонине, индол-3-пирувате, солях магния и кальция, глицине и других обосновывают перспективность применения этих физиологически активных веществ в качестве антиконвульсантов. Эта перспектива тем более реальна, что все названные выше вещества производятся фармацевтической промышленностью и широко применяются по другим показаниям.

Наши данные о том, что два из исследованных нами кинуренинов, а именно кинуреновая и никотиновая кислоты, ослабляют типичные фармакологические эффекты наиболее распространенных антидепрессантов имипрамина и десметилимипрамина и помогают приблизиться к пониманию вероятных причин резистентности к антидепрессантам.

Это явление — одна из актуальнейших проблем современной психиатрии, ибо от одной четверти до одной трети всех депрессивных больных в мире резистентны к антидепрессантам. Следовательно, остаются без лечебной помощи. Таких больных в мире — миллионы. Без антидепрессивной терапии резко возрастает угроза суицидов — главной опасности депрессий. Об актуальности проблемы преодоления резистентности к антидепрессантам говорит и тот факт, что депрессии у населения прогрессирующе учащаются, и поэтому эта болезнь признана одной из главных проблем медицины в начале XXI века.

Если окажется, что резистентность к антидепрессантам действительно хотя бы отчасти связана с повышенным уровнем никотиновой и кинуреновой кислот в организме, можно будет испытать принципиально новый путь преодоления резистентности — применение функциональных антагонистов этих двух кислот или препаратов, тормозящих их синтез в организме.

Новая перспектива практического использования полученных нами данных открывается и в борьбе со злоупотреблением фенамином и препаратами его группы у лиц с наркоманической зависимостью. Обосновано испытание фунцио-нальных антагонистов кинуренина и хинолиновой кислоты, которые, по нашим данным, усиливают острое отравление фенамином. Прежде всего, здесь могут быть использованы доступные в виде аптечных препаратов глицин, соли магния и кальция, мелатонин. Обладающие, как мы установили, антифенаминовым эффектом кинуреновая и антраниловая кислоты пока не производятся, насколько мы знаем, фармацевтической промышленностью.

 

К комментариям в ЖЖ


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Хостинг КОМТЕТ