Donate - Поддержка фонда Ф.Б.Березина

Изяслав Лапин. Стресс. Тревога. Депрессия. Алкоголизм. Эпилепсия. 15

ГАМК-ергический механизм защиты от судорог, вызываемых нейрокинуренинами

Защитные механизмы против возбуждающих нейрокинуренинов все еще не установлены несмотря на интенсивные поиски последних лет. Естественно, что особенный интерес привлекают вероятные эндогенные антагонисты кинуренинов (Лапин И. П., 1983; Рыжов И. В., Лапин И. П., 1981; Lapin, 1980; Lapin, 1981; Lapin, 1989). Среди них экспериментально наиболее обоснованы и перспективны гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и близкие ей по физиологическим эффектам аминокислоты таурин и глицин (Lapin, 1981; Lapin, 1989).

Введение в желудочки мозга (в/жел) мышам КИН и ХИК в дозах, вызывающих генерализованные судороги, сопровождалось снижением активности глутамат декарбоксилазы (ГДК) и ГАМК-трансаминазы (ГАМК-Т) головного мозга (Лапин И. П. и др., 1981), что может свидетельствоватъ о замедлении оборота ГАМК и уменьшении функциональной активности ГАМК-ергических терминалей. ГАМК (в/жел), и проникающие в мозг производные ГАМК (системно) : фенибут, баклофен — агонисты ГАМК-Б рецепторов, оксибутират натрия (ГОМК) и другие предупреждали или ослабляли судороги, вызванные КИН и ХИК (Лапин И. П., Рыжов И. В., 1983; Рыжов И. В., Лапин И. П., 1981; Lapin, 1981; Lapin, 1989). Таурин (ГАУ), системно и в/жел, избирательно противодействовал кинурениновым судорогам (Lapin, 1980).

Фенибут (Хаунина Р. А., Лапин И. П., 1989) и баклофен (Крупицкий Е. М. и др., 1994) эффективны в клинике как анксиолитики. Их противотревожное действие установлено и на моделях тревоги, вызванной на мышах КИН и ХИК (Орликов А. Б., Лапин И. П., 1993; Lapin, 1996; Lapin et al., 1996), а также следовым моноамином — р-фенилэтиламином, вероятным эндогенным анксиогеном (Лапин И. П., 1985; Орликов А. Б., Лапин И. П., 1993; Lapin, 1990).

КИН и эталон бенздиазепиновых анксиолитиков диазепам (ЦЗП) имеют много сходства в стереоконфигурации (Лапин И. П., 1983). Судороги, вызванные КИН, уникально резистенты к ДЗП (Рыжов И. В., Лапин И. П., 1981; Lapin, 1981; Lapin, 1981), и оба эти факта позволили предположить, что КИН принадлежит к эндогенным антагонистам ГАМК-бенздиазепиновых рецепторов (БДЗР) и может конкурировать с ДЗП (Лапин И. П., 1983; Lapin, 1989). Прямое определение радиоактивного связывания установило, что КИН и ХИК не тормозят базальное связывание ЗН-флунитразепама, но уменьшают прирост связывания, вызванный пентобарбиталом. Анализ Скэтчарда показал, что этот эффект связан со снижением аффинности БДЗР (Zarkovsky, 1986).

Так появился еще один объект исследования механизма возбуждающего действия КИН и ХИК- пикротоксин-барбитуратная субъединида БДЗР. Данные фармакологических опытов, полученные раньше и независимо от определений радиолигандного связывания, также направляли на эту субъединицу. Пикротоксин резко отличался от всех конвульсантов тем, что обладал наиболее сильным синергизмом с КИН и ХИК а против вызываемых им судорог были особенно эффективны фенибут, баклофен, метаболиты триптофана на поздних этапах кинуренинового пути КИК и ПИК, известные антагонисты КИН и ХИК (Лапин И. П., Рыжов И. В., 1985).

Сообщалось (Pinelli et al., 1985), что КИН может «прямо взаимодействовать с ГАМК рецепторами в мозге крысы». Пока нет уточненных данных, это сообщение приходится воспринимать как предварительное.

Места специфического связывания радиоактивной ХИК не обнаружены в мозге крыс (Collins, Connick, Stone, 1985). Тем самым пока исключается, что существуют специальные рецепторы для ХИК в мозге. Помимо сходств у КИН и ХИК были выявлены и принципиальные различия в механизмах действия. Только ХИК связывается с NMDA-рецептором, его глициновой субъединицей (Lapin, 1989; Reinhardt et al., 1994). Эта локализация действия ХИК здесь не рассматривается, так как не относится прямо к рассматриваемой теме.

Специальные серии наших опытов были выполнены для ответа на вопрос, связано ли противокинурениновое действие названных выше функциональных антагонистов КИН и ХИК с их воздействием на ГАМК-ергическую систему головного мозга.

Обмен ГАМК

Сопоставление данных биохимических определений и фармакологических опытов в один и тот же день показало, что только в случае ГОМК отмечено, что противосудорожный эффект наблюдается именно в те дни, когда имеются сразу два биохимических сдвига: достоверное повышение активности ГДК (на 47 % контроля) и концентрации ГАМК (на 13%). Остальные препараты не изменяли активности ГДК и ГАМК-Т. Концентрация ГАМК несколько повышалась (достоверно при р <0,05) после введения БАК, ГОМК и ТАУ- соответственно на 4,2,9,1 и 7,6 % контроля. Не отмечено достоверных различий в биохимических сдвигах в дни, когда была защита или ее не было.

Так как не найдено совпадений между результатами биохимических определений и фармакологических опытов по защите от судорог в одни и те же дни, вряд ли противосудорожные эффекты фенибута, баклофена, ГОМК и таурина против КИН связаны с изменениями в обмене ГАМК

Сложные взаимоотношения возбуждающих и тормозных аминокислот при эпилепсии представлены в фундаментальных обзорах (Поздеев Н. К, 1983; Meldrum, 1987,1991).

ГАМК-А рецепторы

Бикуккулин (1 мг/кг) усиливал судороги, вызванные пороговой дозой коразола (в контроле у 3 животных из 30 развились клонические судороги, в опыте — у 24 из 30), но не равноэффективной дозой КИН. Бикуккулин (0,5 мг/кг) снимал противосудорожное действие фенибута и баклофена против КИН, но не защитное действие ДЗП против коразола.

Если принять общепринятое, что бикуккулин — избирательный антагонист ГАМК-А рецепторов, логично допустить, что судорожный эффект коразола, но не КИН, связан с воздействием на ГАМК-А рецепторы. Однако противокоразоловый защитный эффект ДЗП, как это не выглядит странно, не определяется его воздействием на эти рецепторы.

ГАМК-Б рецепторы

В противосудорожный эффект типичных агонистов ГАМК-Б рецепторов фенибута и баклофена, поскольку он устранялся бикуккулином, вероятно, вовлечены, помимо ГАМК-Б, и ГАМК-А рецепторы. Или следует допустить, что бикуккулин — антагонист не только ГАМК-А, но и ГАМК-Б рецепторов, и поэтому он ослабляет защитное действие фенибута и баклофена.

Противосудорожный (против КИН, ЗОН-КИН и ХИК) и седативный эффекты фенибута и баклофена уменьшались предварительным введением блокатора дофаминовых рецепторов галоперидола и разрушением дофаминергических нейронов головного мозга введением в желудочки мозга мыши 6-ОН-дофамина (Хаунина Р. А., Лапин И. П., 1989). Норадренергические нейроны были сохранены благодаря введению до 6-ОН-дофамина деметилимипрамина, препятствующего проникновению 6-ОН-дофамина в эти нейроны. Введение в желудочки мозга дофамина устраняло действие галоперидола, что подтверждало предположение о том, что оно определяется блокадой дофаминовых рецепторов. Противокоразоловый эффект ДЗП и судорожный эффект коразола не изменялись ни галоперидолом, ни 6-ОН-до-фамином. Эти факты наводят на мысль, что ГАМК-Б, но не ГАМК-А, рецепторы функционально связаны с дофаминовыми рецепторами, по крайней мере в регуляции локомоторной активности и судорог. Отсюда же можно сделать вывод, что кинурениновые судороги отличаются от других тем, что в защите от них определяющее значение имеют ГАМК-Б рецепторы, тогда как в защитных механизмах против коразола и других конвульсантов главную роль играют ГАМК-А рецепторы и ГАМК-бенздиазепиновый рецепторный комплекс, агонисты которого ДЗП и другие бенздиазепины известны как универсальные антиконвульсанты. Вообще роль центральных моноаминергических процессов в механизмах генерализованных судорог разного, не кинуренинового, происхождения обстоятельно рассмотрена в обзорной литературе (Арушанян Э. Б., 1976; Гусель В. А., 1977; Поздеев В. К, 1983).

К комментариям в ЖЖ


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Хостинг КОМТЕТ