Donate - Поддержка фонда Ф.Б.Березина

Изяслав Лапин. Стресс. Тревога. Депрессия. Алкоголизм. Эпилепсия. 12

 

ГЛАВА 6, ч. 2

 

Экспериментальные данные (предпочтение этанола, интоксикация, абстиненция)

Экспериментальные исследования алкоголизма на животных, в частности участия метаболитов триптофана (серотонина, триптамина и кинуренинов), включают три основные группы работ:

I. Предпочтение и потребление этанола, рассматриваемые как модель пристрастия и тяги (craving) к алкоголю.

II. Интоксикация, острая и хроническая, этанолом — применяемая для моделирования краткосрочных и долгосрочных эффектов (поведенческих, физиологических, биохимических и др.) отравления алкоголем.

III. Лишение (отмена) этанола, используемое для моделирования алкогольного абстинентного синдрома.

Предпочтение и потребление этанола обычно измеряют, соответственно, по разнице между количеством выпитого этанола и количеством контрольной жидкости, в качестве которой используют воду, растворы сахарозы или глюкозы, и по суммарному количеству выпитого этанола (вне зависимости от выбора). Обе величины интерпретируют как показатели влечения к алкоголю, называемого также «тягой», «алкогольным аппетитом», а потому как наиболее ценные признаки «модели алкоголизма» на животных. На самом же деле такая информация не согласуется с данными и современными представлениями об алкоголизме как заболевании человека. Даже если оставить пока в стороне социальную природу алкоголизма и рассматривать изолированно биологическую сторону, нельзя не заметить, что объем (количество) потребленного этанола имеет отношение больше к пьянству, эпизодическим острым отравлениям алкоголем, чем к алкоголизму как болезни, которая, как и большинство наркоманий, детерминирована наличием абстинентного синдрома.

I. Предпочтение этанола

Наши опыты выполнены на котах, длительно (6-8 месяцев) добровольно потреблявших этанол (табл. 2). Именно на этом виде животных надежнее воспроизводить эмоциональные и поведенческие проявления длительной интоксикации этанолом и его лишения. У всех особей, несмотря на индивидуальные различия в средней суточной дозе поглощаемого алкоголя (от 1,5 до 7 г/кг абсолютного этанола), отмечены признаки толерантности к алкоголю и физической зависимости от него (увеличение поглощения алкоголя после его отмены), а также нарушения поведения. В различные периоды алкоголизации у всех животных наблюдали кратковременные эпизоды необычного для интактных кошек поведения: светобоязнь, подавление рефлекса чистки (неопрятность), катание по полу, длительное лежание на спине, неожиданные подскоки, прыжки на стену, необычная, длящаяся часами спонтанная вокализация (рычание «диким» голосом), проявления агрессивности или страха (реакция избегания мыши), вегетативные (слюнотечение, расширение зрачков) и трофические (локальное выпадение шерсти) нарушения. У одного кота отмечен случай спонтанных судорожных припадков с клонусом головы и тремором конечностей. Перед началом испытания препаратов у всех подопытных животных имелись эмоциональные и двигательные нарушения: индифферентность к другим особям, снижение или подавление реакции охоты на мышь, пассивно-оборонительное поведение, иногда атаксия разной степени. Все применявшиеся препараты (табл. 2) не оказывали заметного влияния на поведение алкоголизированных котов.

Таблица 2 показывает, что КИН и ТРМ увеличивали, а ТРФ и 5-ОТФ уменьшали предпочтительный выбор этанола. Размер предпочтения в табл. 2 не отражен, однако цифровые данные наших опытов показали, что снижение потребления этанола было статистически значительно более выраженным после введения 5-ОТФ, чем после введения ТРФ, а повышение потребления после введения КИН было примерно в 3 раза больше (р<0,01), чем после введения ТРМ.

Таблица 2.

Влияние нейрокинуренинов и других метаболитов триптофана на предпочтение этанола

103b3a3e1b303f-5

Примечание:

По данным ранее опубликованных работ (Баскина Н. Ф., Лапин И. П., 1982; Lapin I. Р., 1997). В контроле вводили физиологический раствор.

Большой интерес для исследователей феномена выбора и предпочтения этанола у лабораторных животных представляет наблюдавшийся нами факт достоверного повышения предпочтения алкоголя после контрольной инъекции физиологического раствора (табл. 2). В свете современных данных, наиболее вероятной причиной этого факта представляется влияние стресса взятия животного в руки (handling) , укола и введения объема жидкости.

Во многих экспериментальных работах нет контроля за этими факторами, что чревато ошибками в оценке изменений в потреблении этанола, когда подопытные группы животных сравнивают с интактными.

Предрасположенность к повышенному потреблению алкоголя у отдельных особей крыс может была прогнозирована по замедленному угасанию ориентировочной локомоторной активности, по увеличенной подвижности в «открытом поле» после начального привыкания к новой обстановке (BisagaA., Kostowski W., 1993).

II. Острая алкогольная интоксикация

В наших опытах было установлено, что предварительное введение некоторых кинуренинов уменьшало локомоторное возбуждение, вызванное этанолом (табл. 3). Концентрация этанола в крови при этом либо понижалась, как в группах с КИН и НИК либо не изменялась, как в группе с ХИК Так что ослабление возбуждающего действия этанола не связано со снижением его концентрации. ИПА (Lapin I. P., Politi V., 1994), КИК (Lapin I. P., 1997), а также мелатонин (Lapin I. P. et al., 1998) ослабляли эффекты острого отравления этанолом.

Кинуренины вводили внутрибрюшинно в дозе 200 мг/кг (мелатонин — 1 мг/кг) за 30 мин до этанола (2 г/кг, per os). Локомоцию и концентрацию этанола в крови измеряли через 15 мин после введения этанола. Опыты проводились на мышах (линия SHR).

Было установлено (Лапин И. П. и др., 1990), что однократный прием этанола тормозит норковый рефлекс у мышей разных линий, что выражается в удлинении времени пребывания в светлом отсеке камеры «свет-темнота». Этот эффект этанола уменьшался предварительным введением некоторых НЕКИ. Мыши линии C57BL/6 оказались значительно более резистентными к этому тормозящему эффекту этанола по сравнению с другими исследованными линиями.

Таблица 3.

Влияние некоторых нейрокинуренинов на вызванную этанолом стимуляцию локомоции и концентрацию этанола в крови

103b3a3e1b303f-6

Обозначения:

О — без изменения; 1 — снижение (уменьшение); ? — не измеряли.

Примечание:

По данным ранее опубликованных работ (Лапин И. П., 1985, Лапин И. П., Мирзаев С., 1989; Лапин И. П. и др., 1991; Lapin I. Р., 1978,1997).

Эта линия также выделяется среди других как предпочтением этанола, так и высокой резистентностью к его тормозящему действию. Такая особенность линии C57BL/6 связана с меньшей чувствительностью мозга к действию этанола, а не с ускоренным его метаболизмом в печени.

Имеется значительная информация о различиях в действии лекарств на коротко- (КС) и долго-спящих (ДС) после этанола мышей (Мутовкина Л. Г., Лапин И. П., 1990; Little et al., 1999). КС и ДС отличаются по наркотическому эффекту препаратов, угнетающих ЦНС, таких, как хлоралгидрат, паральдегид, уретан, барбитураты, а также по анксиолитическому эффекту эндогенного метаболита ТРФ индол-3-пирувата (ИПА).

Через 21 ч после однократной дозы этанола (0,5; 1 и 2 г/кг, внутрь) значительное удлинение времени пребывания в светлом отсеке (т. е. торможение рефлекса предпочтения темноты) наблюдали на коротко-спящих, но не на долго-спящих мышах самцах C57BL/6. Через 15 мин после этанола этот интервал укорачивался у коротко-спящих и удлинялся у долго-спящих. Меньшая доза этанола (0,5 г/кг) вызывала активацию локомоции у коротко-спящих и торможение ее у долго-спящих. Заслуживает большего внимания сравнение коротко-спящих и долго-спящих мышей C57BL/6 в период отнятия этанола.

III. Лишение (отмена) этанола

Алкогольный абстинентный синдром (ААС) на животных моделировать чрезвычайно сложно. Требуется длительно поддерживать высокую и мало меняющуюся концентрацию этанола в крови. Необходим строгий контроль калорийности питания. Методические трудности связаны и с количественной регистрацией различных симптомов ААС, как моторных, так и вегетативных. Из-за этих и многих других затруднений ААС на животных моделируют редко в сравнении с острой и хронической интоксикацией и потреблением этанола. Поэтому и единичны сведения о влиянии НЕКИ на ААС.

По нашим наблюдениям, введение НЕКИ (КИН, ЗОН-КИН и ХИК) мышам и кошкам на фоне отмены этанола после краткосрочного (3-5 дней) его потребления сопровождалось резким усилением проявлений ААС: двигательного возбуждения, тремора, саливации. Этот эффект НЕКИ продолжался 2-5 часов.

 

К комментариям в ЖЖ


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Хостинг КОМТЕТ