Donate - Поддержка фонда Ф.Б.Березина

Изяслав Лапин. Стресс. Тревога. Депрессия. Алкоголизм. Эпилепсия. 8.

«Кинурениновая тревога». В ее нейрохимическом спектре доминируют, как следует из названия, НЕКИ. Повышение концентрации КИН крови установлено у больных с тревожными расстройствами, с тревожно-депрессивным, алкогольным абстинентным синдромом, у здоровых добровольцев при вызванной кофеином тревоге (Орликов А. Б., Лапин И. П., 1993; Lapin I. Р., 1997а). Тяжесть тревоги коррелировала с величиной подъема уровня КИН.

На моделях тревоги на животных КИН, 3-ОКИН и ХИК проявляют активность, характерную для стандартных анксиогенов: коразола, кофеина и йохимбина (Lapin I. Р., 1996а). КИН и ХИК оказывают прямое воздействие на пикротоксин-барбитуратную субъединицу ГАМК-БДЗ-рецепторного комплекса. ХИК является аго- нистом глициновой субъединицы NMDA рецептора. КИН обладает синергизмом с кофеином и ослабляет антикофеиновый эффект ДЗП. Другие НЕКИ: КИНА и ИПА обладают спектром анксиолитиков (Lapin I. P., Politi V., 1993; Lapin I. P., 1996a). ИПА отличается от остальных НЕКИ тем, что он выпускается фармацевтической фирмой «Polifarma» в Риме в качестве транквилизатора (по последней информации, и антидепрессанта), а от других анксиолитиков тем, что он — свойственное, а не чуждое организму вещество. Очевидно, что при подъеме уровня многих или большинства НЕКИ, например при хроническом эмоциональном стрессе, определяющим является соотношение между концентрациями в крови и тканях ансиогенных (КИН, 3-ОКИН, ХИК) и анксиолитических (КИК, ИПА) НЕКИ.

Уровень КИН крови повышен не только при тревожных расстройствах, но и при эпилепсии (Lapin I.Р., 1985), где в патогенезе важное место принадлежит возбуждению рецепторов возбуждающих аминокислот (Dingledine R., МсВаin С.J., McNamara J. О., 1991), при эндогенной депрессии, особенно при резистентных к фармакотерапии формах (Lapin I.Р., 1973). Вполне вероятно, что и при многих других заболеваниях, например психосоматических, так как их объединяет наличие тревоги и стресса, когда повышается уровень НЕКИ. В такой «неспецифичности» НЕКИ нет ничего удивительного. Достаточно сослаться на участие катехоламинов и СЕР в самых разнообразных заболеваниях, от аллергических до психических.

В этом также проявляется универсальность и надежность сформировавшейся в филогенезе многозвеньевой системы защиты и адаптации организма. Если опустить (забыть, проигнорировать) это обстоятельство, то неспецифичность НЕКИ, как и любых других эндогенных нейроактивных веществ, может привести к заблуждению, что неспецифичность НЕКИ снижает их ценность в патогенезе одного какого-то заболевания.

В каких клинических формах тревожных расстройств «кинурениновая тревога» может быть преимущественно представлена? Прямых фактов для ответа на этот вопрос пока нет. По косвенным данным, можно предположить, что при генерализованном тревожном расстройстве, смешанном тревожном и депрессивном расстройстве, аффективных расстройствах при алкоголизме с преобладанием тревоги, острой реакции на стресс, соматоформной вегетативной дисфункции. Важным ориентиром может служить терапевтическая чувствительность расстройств. «Кинурениновая тревога» наиболее вероятна там, где есть резистентность к БДЗам, где эффективны фенибут (Хаунина Р. А., Лапин И. П., 1989; Мехилане Л. С., Ряго Л. К. Алликметса Л. X., 1990) и баклофен-хлорфенибут (Крупицкий Е. М. и др., 1994) и, вероятно, другие агонисты ГАМК-Б рецепторов, где преобладают астено-депрессивные состояния и соматогенная природа расстройства.

 

Таблица 1. Кинуренин как вероятный анксиоген

Экспериментальные основания. Опыты на животных

1.   Сходство химических структур и стерероконфигураций КИН, диазепа- ма и лигандов бенздиазепиновых рецепторов (Лапин И. П., 1983; Lapin, 1982; 1983b).

2.   Пикротоксин-подобный фармакологический профиль КИН на мышах (Лапин И. П., Рыжов И. В.,1985; 1989; Lapin, 1989).

3.  Результаты радиолигандного связывания, установившие влияние КИН и ХИК на пикротоксин-барбитуратную субъединицу ГАМК-бенздиазепинового рецепторного комплекса (Zarkovsky, 1986): торможение активированного барбитуратами связывания флунитразепама. ЗОН-КИН, разделяющий многие фармакологические эффекты КИН, снижает аффинность БДЗ-ре- цепторного комплекса (Guilarte et al., 1988).

4.   Синергизм КИН и стандартного анксиогена кофеина на крысах (Орликов А. Б., 1991; Оликов А Б., Лапин И. П., 1993; Lapin, 1996а).

5.   Ослабление КИНом противокофеинового эффекта диазепама на мышах (Лапин И.П., 1983,1984).

6.  Анксиогенная активность КИН в моделях тревоги на мышах: тест социального взаимодействия и тест конфликтной ситуации в камере «свет-тем- нота» (Орликов А. Б., Лапин И. П., 1993, 2000; Lapin, 1984; 1996а).

Клинические основания. Наблюдения у человека

 

На здоровых добровольцах:

1.  Подъем концентрации КИН в плазме крови на высоте вызванной кофеином тревоги (Орликов А Б., 1991; Орликов А. Б., Рыжов И. В., 1989; Орликов А Б., Рубитель А. В., Рыжов И. В., 1990; Orlikov, Ryzov, 1991).

2.   Корреляция между концентрацией КИН в крови и величиной показателей личностной и ситуационной тревожности по шкале Спилбергера-Хани- на и тревоги по шкале Гамильтона (Орликов А. Б., 1991; Орликов А. Б., Рубитель А. В., Рыжов И. В., 1990; Орликов А. Б., Рыжов И. В., 1989).

На психически больных:

1.   Концентрация КИН плазмы крови значительно выше (1,94 по сравнению с 0,9 мкг/мл в контроле) у пациентов с генерализованной тревогой (Орликов А. Б., Прахье И. В., Рыжов И.В, 1990, Orlikov et al., 1994).

2.   Подъем концентрации КИН коррелирует с тяжестью тревоги (Орликов А Б., Рубитель А В., Рыжов И. В., 1990; Orlikov, Ryzov, 1991).

 

Экспериментальные основания. Опыты на животных

1.   Сходство химических структур и стерероконфигураций КИН, диазепа- ма и лигандов бенздиазепиновых рецепторов (Лапин И. П., 1983; Lapin, 1982; 1983b).

2.   Пикротоксин-подобный фармакологический профиль КИН на мышах (Лапин И. П., Рыжов И. В.,1985; 1989; Lapin, 1989).

3.  Результаты радиолигандного связывания, установившие влияние КИН и ХИК на пикротоксин-барбитуратную субъединицу ГАМК-бенздиазепинового рецепторного комплекса (Zarkovsky, 1986): торможение активированного барбитуратами связывания флунитразепама. ЗОН-КИН, разделяющий многие фармакологические эффекты КИН, снижает аффинность БДЗ-ре- цепторного комплекса (Guilarte et al., 1988).

4.   Синергизм КИН и стандартного анксиогена кофеина на крысах (Орликов А. Б., 1991; Оликов А Б., Лапин И. П., 1993; Lapin, 1996а).

5.   Ослабление КИНом противокофеинового эффекта диазепама на мышах (Лапин И.П., 1983,1984).

6.  Анксиогенная активность КИН в моделях тревоги на мышах: тест социального взаимодействия и тест конфликтной ситуации в камере «свет-тем- нота» (Орликов А. Б., Лапин И. П., 1993, 2000; Lapin, 1984; 1996а).

Клинические основания. Наблюдения у человека

 

На здоровых добровольцах:

1.  Подъем концентрации КИН в плазме крови на высоте вызванной кофеином тревоги (Орликов А Б., 1991; Орликов А. Б., Рыжов И. В., 1989; Орликов А Б., Рубитель А. В., Рыжов И. В., 1990; Orlikov, Ryzov, 1991).

2.   Корреляция между концентрацией КИН в крови и величиной показателей личностной и ситуационной тревожности по шкале Спилбергера-Хани- на и тревоги по шкале Гамильтона (Орликов А. Б., 1991; Орликов А. Б., Рубитель А. В., Рыжов И. В., 1990; Орликов А. Б., Рыжов И. В., 1989).

На психически больных:

1.   Концентрация КИН плазмы крови значительно выше (1,94 по сравнению с 0,9 мкг/мл в контроле) у пациентов с генерализованной тревогой (Орликов А. Б., Прахье И. В., Рыжов И.В, 1990, Orlikov et al., 1994).

2.   Подъем концентрации КИН коррелирует с тяжестью тревоги (Орликов А Б., Рубитель А В., Рыжов И. В., 1990; Orlikov, Ryzov, 1991).

 

3.   На фоне успешного лечения концентрация КИН снижается до нормы (Орликов А Б., Лапин И. П., 1993).

 

Симптомами «кинурениновой тревоги» наиболее обосновано предполагать внутреннее беспокойство, моторную гиперактивность, ажитацию, бессонницу, вегетативный симптомокомплекс.

Кофеин, однако, не является универсальным анксиогеном. Так, у 26 хронических больных шизофренией не установлено корреляции между потреблением кофеина и уровнем тревоги (Mayo, Falkowski, Jones, 1993). После перевода больных на декофеинизированные продукты не отмечено значительных изменений поведения и уровней тревоги или депрессии. Очень важным методическим достоинством этого исследования было то, что по данным измерения концентрации кофеина в крови могли контролировать согласие (compliance) пациентов: действительно ли они потребляют продукты, содержащие или не содержащие кофеин. Таким образом, не получено данных в пользу исключения продуктов, содержащих кофеин, у таких больных.

Несмотря на различные оговорки и возражения кофеин продолжает оставаться эталоном веществ, вызывающих тревогу (Hughes, 1996). Разносторонние эффекты кофеина в мозге со специальным учетом факторов, которые имеют или могут иметь отношение к его широчайшему использованию в быту, проанализированы в обзоре (Fredholm et al., 1999).

Наступающее после однократной или повторных высоких доз кофеина снижение локомоции крыс в «открытом поле», часто трактуемое как свидетельство тревожности, сочетается с повышением активности триптофанпирролазы печени (Haleem et al., 1994). Если активация триптофанпирролазы приводит к функционально значимому повышению уровня КИН и его метаболитов, снижение локомоции может быть действительно опосредовано действием КИН и НЕКИ, поскольку показано (Lapin, 1973, 1988, 1989), что системное введение КИН снижает локомоцию крыс и мышей.

Статистически высокая корреляция найдена (Kuhs, 1991) между уровнем тревоги и тяжестью депрессии у больных, отобранных по диагностическим критериям МКБ-9 (меланхолия или невротическая депрессия) и DSM-III (большой депрессивный эпизод с или без меланхолии). Однако различение больных с тревогой и с депрессией было возможно в большинстве случаев, если принимали во внимание содержание тревоги. Вообще же различение таких больных — весьма сложная задача (Нуллер Ю. Л, Михаленко И. Н., 1988), для решения которой авторами предложен и «седуксеновый тест» и другие приемы.

О сложности дифференциального диагноза в этой области еще раз напомнили исследования (Shores et al., 1992), установившие лишь минимальные различия между «чистой» генерализованной тревогой (generalized anxiety disorder — GAD) и смешанной генерализованной тревогой (mixed generalized anxiety disorder) и между «чистым» дистимиче- ским расстройством (pure disthymic disorder — DD) и смешанным дистимическим расстройством (mixed disthymic disorder) . В то же время значительные различия обнаружены между DD и большим депрессивным расстройством (major depressive disorder — MDD). Только минимальные различия выявлены между GAD и паническим расстройством.

«Фенилэтиламинная тревога». В ее нейрохимической мозаике доминирует ФЭА. Имеются пока только экспериментальные данные о том, что ФЭА на моделях тревоги обладает спектром анксиогена (Lapin I. Р., 1990). Против ФЭА эффективны БДЗ, фенибут и баклофен (хлор-фенибут). Неожиданной находкой стал высокоизбирательный антагонизм конкурентного антагониста NMDA рецепторов СРР и ФЭА (Lapin I. P., 1996b, 1997b). Эта находка может оказаться перспективной: она конкретизует вероятный спектр применения принципиально нового класса препаратов — антагонистов NMDA рецепторов как противотревожных средств.

Японскими нейрохимиками (Naoi et al., 1987) обнаружен факт, который неожиданно сблизил разные по запусковому механизму типы тревоги кинурениновую (точнее, хи- нолиновую — вызванную ХИК) и фенилэтиламинную. (Lapin, 1998). Обнаружено, что ХИК является специфичным эндогенным ингибитором моноаминоксидазы типа В в синаптосомах мозга человека — фермента, инактивирующего ФЭА путем окислительного дезаминирования. Исключительная привлекательность и перспективность этой находки в том, что факты относятся к мозгу человека. Стало вероятным предположение, что, если происходит по той или иной причине повышение концентрации КИН, а затем и образующейся из него ХИК, может произойти торможение МАО-В и вследствие этого накопление ФЭА, эндогенного анксиогена. Схема получается вроде бы стройной. Но дело осложнено тем, что наблюдение японских авторов за 15 лет не подтверждено (но и не опровергнуто) другими. В литературе мы не нашли ни одной публикации, сообщающей о таком эффекте ХИК на мозге лабораторных животных. Хотя факт, полученный счастливым образом «сразу» на мозге человека, не нуждается ни в подтверждении, ни в подкреплении на мозге животных; для сопоставления с информацией о нейроактивности и ХИК, и ФЭА, полученной на животных, экспериментальные данные из опытов на животных имеют, понятно, первостепенное значение. Обращения к упомянутым выше японским авторам в письмах остались без ответа. Попытка воспроизвести наблюдение японских авторов на митохондриях печени и мозга крысы по традиционным методикам оценки активности МАОВ не была успешной (личное сообщение А. Е. Медведева из Института биологической и медицинской химии РАМН).

ФЭА-тревога может быть представлена, по косвенным данным, в генерализованном тревожном расстройстве, в тревожно-фобическом расстройстве (паническое бегство — характерное проявление центрального действия ФЭА), в смешанном тревожном и депрессивном расстройстве, в об- сессивно-компульсивном расстройстве. Весьма важным симптомом интоксикации ФЭА, как и его метальным производным фенамином — амфетамином являются моторные стереотипии.

На основании экспериментальных данных, наиболее вероятными симптомами «фенилэтиламиновой тревоги» могут быть напряжение, затем — навязчивые мысли и действия.

«ГАМК-бенздиазепиновая тревога». Нейрохимический компонент тревоги, представленный ГАМК (Kalueff А., Nutt D. J., 1997) и БДЗРК (Insel Т. R. et al., 1984), доминирует, как свидетельствуют многочисленные экспериментальные и клинические исследования, в большинстве тревожных расстройств (Лапин И. П., 1997,1998; Орликов А. Б., 1991; Раевский К. С., Георгиев В. П., 1986; Талалаенко А. Н., Зинь- ковскаяЛ. Я., 1988). Их подробное перечисление опускается. Этот механизм к настоящему времени изучен детальнее других. Количество публикаций, в том числе и обзоров, соответственно, велико. Поэтому можно ограничиться здесь кратким упоминанием об этом компоненте, который, вероятно, принадлежит не только к общим для разных расстройств нейрохимическим звеньям, но и к конечным, выходным уровням тревоги (ср. с конусом стеклянной воронки).

«Холецистокининовая тревога» доказана в эксперименте и в клинике для тревожных (Ravard S., Dourish С. Т., 1990)   и панических (Bradwejn J., Koczycki D., Payeur R., 1991)  расстройств. Анксиогенный эффект ХЦК продемонстрирован на разнообразных моделях тревоги (Harro, Vasar, Bradwejn, 1993). Введение больным с паническим расстройством ХЦК-4 (25-50 мг), агониста ХЦК-В рецепторов, или пентагастрина (ХЦК-5; 40-45 мг), агониста ХЦК-А и ХЦК-Б рецепторов провоцировало панические атаки. Несколько более высокая доза ХЦК-4 вызывала длительные «пани- ко-подобные» атаки у здоровых добровольцев. Предварительное введение БДЗП-го анксиолитика лоразепама, предупреждало панические атаки у людей.

Избирательные антагонисты ХЦК-А рецепторов (девазепид и проглумид) на моделях тревоги имеют спектр действия анксиолитиков, в то время как одни избирательные антагонисты ХЦК-Б рецепторов (L365260 и его производные) обладают слабым, а другие (CI-988) — сильным анксиолитическим действием. Анксиогенное действие ХЦК-4 на животных в значительной степени связано с ослаблением тормозных эффектов дофамина (Crawley J. N., 1991).

«Катехоламинергическая тревога». Это тревога с доминирующим участием катехоламинергического компонента. Она, как и ГАМК-БДЗ-ая, наиболее универсальна (Ко- pin I.J, 1984). Играет определяющую роль в расстройствах, наиболее тесно связанных с хроническим эмоциональным стрессом и с посттравматическими стрессовыми нарушениями, в соматогенных расстройствах, при которых особенно эффективны р-адреноблокаторы.

С активацией дофаминергической системы связаны ан- ксиолитические эффекты фенибута и баклофена (Хаунина Р. А., Лапин И.П., 1989), а также буспирона (Temple D. I., Yevich J. P., New J. S., 1982).

«Серотониновая тревога». В нейрохимию депрессий «серотониновая тема» была введена в 1969 году (Lapin I. Р., Oxenkrug G. F., 1969) гипотезой о том, что определяющим для тимоаналептического эффекта является интенсификация центральных серотонинергических процессов. Отсюда и поиски препаратов, активирующих эти процессы, в частности за счет торможения обратного захвата СЕР в преси- наптической мембране и тем самым повышающих концентрации активного синаптического СЕР. Имеет отношение к проблеме «серотониновой тревоги» и такой фундаментальный факт, как ускорение трансмембранного транспорта серотонина в тромбоциты при эмоциональном стрессе (Оксенкруг Г. Ф., 1977), т. е. наблюдается сдвиг, противоположный тому, что происходит под действием антидепрессантов.

От названной выше гипотезы пришли к избирательным ингибиторам обратного захвата (SSRI): флуоксетину (про- зак), флувоксамину и др. Обнаружение в клинике анксиолитических эффектов СЕР-антидепрессантов вернуло внимание к теме «Серотонин и тревога». Она не нова. Была представлена с 60-х годов обстоятельными обзорами (Eichler, Farah, 1966; Iversen S. D., 1984; Gardner C. R., 1986).

В настоящее время много вопросов вызывают противоречивые данные о том, ведет СЕР-ергическая активация к анксиогенному или к анксиолитическому последствию (Комиссарова Р. А., Комиссаров И. В., 1990). Два обстоятельства помогают разобраться в этом вопросе.

Первое. Экспериментальные данные об участии СЕР, полученные на животных, нередко противоположны наблюдениям в клинике. Если на отдельных моделях тревоги установлены факты анксиогенного влияния серотонинопо- зитивных препаратов, то в клинике такое их действие не отмечено. Следовательно, при рассмотрении вопроса о роли СЕР необходимо исходить из наблюдений над человеком.

Второе. В пределах данных, полученных на животных, заслуживают внимания факты о том, что СЕР — вероятный посредник лишь поведенческого торможения при тревоге (Wise С. D„ Berger В. D., Stein L., 1970). Поэтому СЕР-позитивные воздействия (электро- или химиостимуляция мозговых структур, СЕР-ергические препараты и др.) могут быть оценены как анксиогенные с тем обязательным ограничением, что речь идет только о торможении моторики. Последнее, как известно, не является ключевым симптомом тревоги даже у животных.

Неодинакова роль отдельных СЕР-рецепторов в тревоге и депрессии. Стимуляция СЕР-1А рецепторов сопровождается анксиолитическим эффектом. Такой механизм является, вероятно, определяющим для буспирона. Стимуляцию СЕР-2 рецепторов относят к основным эффектам трициклических антидепрессантов и SSRI.

Наиболее сложный и ключевой вопрос нейрохимической гетерогенности тревоги — взаимосвязи между разными компонентами при отдельных расстройствах — здесь не затрагивается, поскольку для этого недостаточно фактов. Основной объем информации о нейрохимии тревоги содержится в экспериментальных данных, полученных на моделях тревоги.


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Хостинг КОМТЕТ