Donate - Поддержка фонда Ф.Б.Березина

Изяслав Лапин. Личность и лекарство. 13

ЛЕКЦИЯ 13

Определение, виды и частота плацебо-эффекта

Определения плацебо-эффекта довольно просты, мало отличаются друг от друга, их весьма много. Все они относят к плацебо-эффекту любые изменения, происходящие с человеком после приема (инъекции, ингаляции, растирания, втирания мази и т. п.) плацебо, процедуры, имитирующей ту или иную лечебную методику (например, физиотерапевтическую, психотерапевтическую).

Положительный плацебо-эффект —это положительные сдвиги после плацебо, например улучшение самочувствия или сна, показателей функционирования сердечно-сосудистой или дыхательной системы, появление новых планов, чувства радости, оптимизма, ослабление или исчезновение болезненных симптомов, например урежение и облегчение приступов бронхиальной астмы или стенокардии, прекращение тошноты или головной боли, уменьшение боли и увеличение объема движений при радикулите, ослабление боли и улучшение ходьбы при облитерирующем эндоартериите и т. д. Положительный плацебо-эффект дифференцируют с терапевтическим эффектом лекарственного средства при установлении подлинной эффективности препарата.

Отрицательный плацебо-эффект — прямо противоположные изменения: ухудшение показателей здоровья или болезни, появление нежелательных явлений или болезненных симптомов, например сонливости или бессонницы, тревоги, паники, апатии, тошноты, рвоты, головной боли, запора или поноса, снижение или повышение аппетита, появление зуда, затруднений при глотании или дыхании и т. д. Отрицательный плацебо-эффект иногда обозначают термином «ноцебо»

Отрицательный плацебо-эффект дифференцируют с побочными и токсическими эффектами лекарственных средств (см. ниже).

Микст (или смешанный) плацебо-эффект—когда наблюдаются и положительные и отрицательные сдвиги у одного и того же лица. Например, улучшился сон, но появилась сухость во рту. Или исчезли неприятные ощущения в области сердца, но появилась тошнота. Пропорция тех и других может быть различной как у разных лиц, так и у одного лица в разное время (при повторных приемах плацебо). Именно микст плацебо- эффект часто имитирует действие лекарственного средства в целом.

Различают истинный (true) и осознаваемый (perceived) плацебо-эффект (Erhst Е., Resch К. L., 1995)

Лица, у которых отмечен любой плацебо-эффект, называются плацебо-реакторами (placebo reactors) или плацебо-респондерами (placebo responders). В литературе на русском языке используется в основном первое название. Лица, у которых не наблюдается никаких изменений после плацебо, называются плацебо-нереакторами (placebo nonreactors, placebo nonresponders) или абсолютными плацебо-нереакторами.

В соответствии с типом плацебо-эффекта различают положительных, отрицательных и микст плацебо-реакторов (positive, negative, mixt placebo responders).

Плацебо-эффект настолько присущ природе человека, что его можно исключить только путем наркоза или сна (Яновски К., 1990.)

Фундаментом плацебо-эффектов является функционирующая нервная система, которая доводит факт лечения до сознания человека. Нельзя не согласиться с Haas и соавторами (1959), что «лекарство тем менее важно, чем выше квалификация врача». Производящий хорошее впечатление и любезный врач не пригоден для испытания лекарства, потому что он неосознанно своим влиянием управляет реакциями больного. Положительный эффект плацебо основан на убедительном и привлекательном поведении врача. Конечно, имеется также и «анти-плацебо» — тип врача (Schindel L., 1967). Врачу такого типа недостает силы, чтобы убедить пациента в том, что он может ожидать что-то хорошее от данного лекарства.

Ятроплацебогенез (Schapiro А., 1969) — специальное название, которое дано влиянию врача на плацебо- реакцию пациента. Прямой ятроплацебогенез относится к поведению врача и к ожиданиям больного, косвенный ятроплацебогенез — проявляется в понимании врачом заболевания и в его отношении к данному лечению. Последним может определяться успех неэффективного по своей фармакологической дозировке гомеопатического лечения, особенно тогда, когда врач несомненно убежден в правильности назначенного препарата (Яновски К. и др., 1989).

Плацебо-эффект включает любые изменения, психические и соматические, которые наблюдают у субъектов, больных и здоровых, после воздействия плацебо: приема внутрь, инъекции или наружного применения фармакологически индифферентного препарата, имитации физиотерапевтической процедуры или электросна (наложение электродов), аппаратов и устройств. Плацебо-эффект может состоять из сдвигов в самочувствии, настроении, аппетите, в показателях зрения, слуха, обоняния и осязания, в продолжительности и глубине сна, в частоте сердцебиений, уровне артериального и венозного давления, перистальтике органов желудочно-кишечного тракта, в тяжести и частоте приступов стенокардии или бронхиальной астмы, в подвижности суставов, в устойчивости и ритмике походки, в показателях функциональных проб.

Плацебо-эффект может имитировать действие активных лекарств, изменять симптоматику органических заболеваний, искажать действие препаратов (Leder S. et al., 1972; Shapiro A., 1978).

Для восприятия своих симптомов чрезвычайно важны факторы мотивации и ожидания. Специальным психологическим исследованием установлено (Jensen М. Р., Karoly Р., 1991; Fillmore М., Vogel — Sprott М., 1992), что в происхождении плацебо-эффектов основное значение имеет ожидание.

Положительный плацебо-эффект

После приема плацебо у плацебо-реакторов могут значимо улучшаться самочувствие и общее состояние, ослабевать или исчезать психические и соматические симптомы заболеваний, появляться бодрость, активность, в том числе творческая, временно пропавшая из- за разных причин, оптимизм, позитивное отношение к себе, близким и персоналу и др.

Отношение врача к больному, к лечению данным препаратом, обстановка, в которой больной находится в больнице, где проводится фармакотерапия, являются решающими факторами эффективности лечения (Hesbacher Р. Т. et al., 1970; Rickels К. et al., 1971). В заглавии второй из этих статей даже сказано определеннее: «теплота врача» (doctor warmth).

Положительный плацебо-эффект наблюдается в среднем у 30—35% больных практически любым заболеванием. Мы не нашли в литературе сообщений о каком- либо заболевании, при котором плацебо-эффект не исследован. У психически больных он достигал 60% (Аблахатов Ю. П., Лапин И. П., 1994).

Положительный плацебо-эффект наблюдается обычно у пациентов, которые более зрело относятся к окружающим объектам, лучше дифференцируют хорошее и плохое (Glassman J. N., 1998). Положительный плацебо-эффект как положительный перенос не осознается пациентом; просто дела идут хорошо, не осложнены, болезнь идет на поправку.

Улучшения, связанные с приемом плацебо, отмечены практически при всех заболеваниях по показателям самоотчетов, функциональных проб, ЭКГ, артериального давления, частоты и тяжести приступов стенокардии, бронхиальной астмы, припадков эпилепсии, симптомам язвенной болезни

Под влиянием плацебо улучшались многие симптомы, которые имеют первостепенное значение для состояния и самочувствия больных.

Примеры

Специальное исследование с помощь опросника, включавшего 90 вопросов, установило (Plevova I., Boleloucky Z., Bastecky J., 1979), что достоверно уменьшается интенсивность 17 из 90 симптомов: «нервность и внутренняя дрожь», «излишнее беспокойство», «мысли о конце жизни», «ощущение тупика», «отсутствие интереса ко всему», «ощущение непонимания другими», «трудность в принятии решения» и др. Плацебо уменьшало главным образом трудности межперсонального общения, психастенические расстройства и тревожные состояния. Наряду с этим были выявлены синдромы, резистентные к плацебо. Из девяти синдромов ими оказались два: психосоматический и фобический. Результаты исследования позволили создать новые программы психо- и фармакотерапии, более обоснованно оценивать результат терапии. В частности, стало возможным обоснованно отказаться от фармакотерапии у больных, у которых преобладают плацебо-чувствительные симптомы и синдромы, обратить на них особое внимание в процессе психотерапии.

У больных алкоголизмом за счет положительного плацебо- эффекта нормализовались сон и аппетит, уменьшилась раздражительность, быстрее исчезло большинство симптомов абстинентного синдрома (Гамбург A. Л. и др., 1978). При алкогольном абстинентном синдроме наиболее плацебо-чувствительными симптомами были плохой аппетит и влечение к алкоголю (Бокий И. В., Лапин И. П., 1976). Этот факт подчеркивал необходимость особенно строгого контроля оценки эффективности купирования алкогольного абстинентного синдрома по регрессу именно этих симптомов. Из всех симптомов алкоголизма медленнее всех под влиянием плацебо ослаблялся тремор. Как плацебо-резистентный симптом он заслуживает предпочтения при оценке эффективности терапии.

Однократное применение плацебо (внутривенное вливание физиологического раствора) у больных с алкогольным абстинентным синдромом оказалось более эффективным, чем сравниваемые препараты (тиролиберин, тиреотропин-рилизинг гормон), в уменьшении физической слабости и жажды, в то время как испытанный гормонопрепарат был достоверно более эффективным в купировании других симптомов: влечения к алкоголю, раздражительности, плохого настроения, нарушения сна (Белкин А. И., Ширяев О. Ю., 1987).

Не только отдельные симптомы, но и различные психологические функции неодинаково чувствительны к плацебо (Lehmann Н. Е., Knight D. А., 1960).

Использование плацебо помогает приблизиться к пониманию истинной ценности даже наиболее признанных препаратов.

Пример

По данным A. Л. Гамбурга и соавторов (1983), «нейтральная» плацебо-терапия и лечение с помощью плацебо «с суггестивный надбавкой» вызывали ремиссии у больных алкоголизмом чаще, чем антабус (дисульфирам), и столь же часто, как эспераль.

Положительный плацебо-эффект как прием диагностики

Плацебо может быть использовано не только с терапевтической, но и с диагностической целью.

Пример

В клинике неврозов и психотерапии Психоневрологического института им. В. М. Бехтерева плацебо применялось Ю. Я. Тупицыным на первом этапе лечения такого распространенного расстройства, как нарушение сна. Если бессонница возникала или фиксировалась по механизму тревожного ожидания, лишь одно применение плацебо приводило к улучшению. Плацебо оказалось полезным также для дезинтоксикации больного, принимавшего в течение длительного времени от бессонницы барбитураты. Успешным было применение плацебо также с целью создания благоприятных условий для более высокой эффективности снотворных средств (Б. Д. Карвасарский, 1985).

Положительный плацебо-эффект как прием прогноза терапии

Пример

Свидетельствующий, что положительный плацебо-эффект (антидепрессивное действие) может сохраняться и 6 месяцев, а не только днями и неделями, как необоснованно считают. Но не у всех пациентов, а только у плацебо-реакторов, выявляемых прогностической пробой с антидепрессантом.

Все больные большой депрессией (major depression), у кого установлено улучшение состояния после двукратного приема плацебо или антидепрессанта циталопрама (20 и 40 мг) в начале 6-месячного курса приема плацебо или антидепрессанта, в дальнейшем получали 6 месяцев под двойным слепым контролем первые — плацебо, вторые, разделенные на две подгруппы, — плацебо или циталопрам.

У положительных плацебо-реакторов, получавших 6 месяцев плацебо, наблюдали рецидив депрессии на протяжении приема, в то время как у имевших улучшение после первого приема антидепрессанта, рецидива на фоне 6-месячного приема плацебо не было (Montgomery S. A. et al., 1994).

Отрицательный плацебо-эффект

Благодаря исследованию отрицательного плацебо- эффекта мы можем приблизиться к ответу на один из актуальных вопросов практики фармакотерапии и фармакопрофилактики — является ли наблюдаемое в период приема лекарства ухудшение самочувствия, появление новых симптомов или утяжеление имеющихся побочным эффектом препарата или отрицательным плацебо-эффектом?

В процессе клинических испытаний, проведенных двойным слепым методом, было замечено, что есть пациенты, у которых наблюдаются одни и те же побочные эффекты как при приеме препаратов, так и плацебо (Cole J., Gerard R. W., 1959; стр. 419).

Отрицательные плацебо-эффекты могут достигать такой интенсивности, что пишут даже о «токсичном плацебо» (Pogge R., 1963).

Можно допустить, что у пациента имеется какое-то ослабленное звено в организме (locus resistentiae minoris), и оно проявляет себя при любой нагрузке на организм — и вследствие влияния лекарственного препарата, и при внутренних перестройках, вызванных плацебо.

Отрицательный плацебо-эффект может быть причиной осложнений, неудачи любого лечения, при этом возникающие здесь проблемы не осознаются ни пациентом, ни врачом (Glassman J . N., 1998). Примером такой ситуации считают (Glassman J. N., 1998) депрессии резистентные к терапии. Что происходит в действительности, когда мы проводим медикаментозное лечение? Если наблюдаем у больного какие-то нежелательные психические или соматические симптомы, мы (и пациент) расцениваем их как побочные эффекты. Зачастую именно они определяют дальнейшую судьбу лечения этим препаратом (или комбинацией препаратов): отменим лечение или продолжим его, уменьшим дозировку, добавим ли какой-то корректор и т. д. А если это не побочный эффект лекарства, а отрицательный плацебо-эффект у этого больного? Вероятные ответы на этот вопрос ранее обсуждались в обзорной литературе (Лапин И. П., 1990 а).

И те же или похожие отрицательные явления у этого пациента возникли бы после назначения ему плацебо? Даже если врач не задумывается над этим вопросом, он неосознанно «решает» его, основываясь на известных ему описаниях вероятных побочных эффектов данного препарата. Однако у конкретного больного могут возникнуть и «нетипичные» для данного препарата побочные эффекты. Нельзя исключить и совпадения с осложнением какого-то соматического заболевания или пищевой интоксикации, случайного функционального расстройства, например, сердечной деятельности. Тактика выжидания и консультации со специалистами не являются рациональным решением вопроса. Лекарственный анамнез тоже не помогает решить дилемму, если оказывается, что тот или иной побочный эффект (например, тошнота или сердцебиения) часто наблюдался у этого больного и раньше, при приеме других лекарств. В равной степени такая реакция может быть следствием, например, дисфункции или скрытого заболевания органов пищеварения или сердечно-сосудистой системы и характерного для этого больного отрицательного плацебо-эффекта.

Наиболее определенный ответ могло бы дать кратковременное назначение вместо лекарства плацебо. Уменьшение или исчезновение побочного эффекта свидетельствовало бы о том, что он вызван препаратом, сохранение — с большой степенью вероятности указывало бы на отрицательный плацебо-эффект. Таким приемом в практической работе врачи не пользуются, скорее всего, потому, что у них не возникает сомнений в том, что наблюдаемые отрицательные явления — побочные эффекты препарата.

Однако вопрос о побочных эффектах плацебо, имитирующих действие основного лекарственного средства, куда сложнее, чем может показаться. Возникает и сомнение, высказанное L. Lasagna (см. Дискуссию — стр. 401 в Cole J., Gerard R. W., 1959), в том, что в группе, получающей плацебо, оказывающее побочное действие, эффективность может быть из-за побочных эффектов меньшей, чем в группе, вообще ничего не получающей. Не думать о такой вероятности нельзя. Рассеять сомнение надежно можно только специальным исследованием.

Примеры

Отрицательные плацебо-эффекты встречались, по нашим наблюдениям (Лапин И. П., Рубитель А. В, 1987), среди испытуемых студентов с частотой 3,3%, среди психически больных—10,7%. Ожидание побочного эффекта, основанное на собственном опыте приема лекарств, совпадало у части больных с отрицательным плацебо-эффектом (например, сухость во рту или тошнота).

Новым подходом в характеристике отрицательного плацебо-эффекта явилась оценка стабильности и нестабильности предпочтения цвета (из 8 стандартных цвет теста Люшера). Здоровые и психически больные с отрицательным плацебо-эффектом отличались от других плацебо-реакторов и плацебо-нереакторов неизменностью начальной нестабильности выбора цвета (сравнение второго выбора с первым) в последующих выборах после приема плацебо (Лапин И. П., Рубитель А. В., 1987). В других группах степень нестабильности начального выбора цвета значимо изменялась после приема плацебо.

Частота плацебо-эффекта

 

В литературе сообщают о значительных различиях частоты. Так, в лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки положительный плацебо-эффект (доля заживления язвы) колебался от 19 до 79%, а при лечении циметидином — от 46 до 93%; после 4 — 6-недельного «лечения» препаратами плацебо заживление отмечено в 40—50% случаев (Scheurer U. et al., 1977).

Многочисленными исследованиями на многих тысячах лиц выявлено, что плацебо-эффект (один из трех видов) наблюдается в среднем у трети (33%) здоровых и больных различными заболеваниями. В литературе не удалось найти публикацию, в которой сообщалось бы о болезни (болезнях), при которых не установлено положительного плацебо-эффекта (Часар Г., 1981). Считают (Benson Н., Friedman R., 1996), без ссылок на первоисточники, что плацебо дает выраженные клинические результаты при 60—90% заболеваний. Величина плацебо-эффекта, сообщаемая в литературе, специально подвергнута критическому методологическому и концептуальному анализу (Kienle G. S. et al., 1996).

Долгое время заболеванием, при котором плацебо- эффект был не исследован, оставалась эпилепсия. Вероятно, этические возражения здесь имели большее значение, чем при других, менее грозных заболеваниях. Из-за того, что не было известно, есть ли положительный плацебо-эффект при эпилепсии, а если есть, то какова его величина, нельзя было объективно оценить многие обнадеживающие сообщения об эффективности первых препаратов принципиально нового механизма действия. Без такой оценки нельзя было понять, имеется ли перспектива практического применения препаратов, полученных на основании исключительно интересных и многообещающих теоретических и экспериментальных данных.

Пример

Так произошло в начале 60-х годов, когда для лечения эпилепсии были предложены два препарата, — гаммалон и гамибетал. В чем была принципиальная новизна этих препаратов? В них было использовано на практике новейшее открытие в области нейрохимии мозга. В самом конце пятидесятых годов было обнаружено, что гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), естественный метаболит, найденный в отличие от всех других аминокислот только в центральной нервной системе, является медиатором торможения. Сразу возник практический вопрос, нельзя ли ее использовать в качестве лекарства для лечения заболеваний, характеризующихся чрезмерным возбуждением, например эпилепсии. Японские фармацевтические фирмы оперативно реализовали эту идею, выпустили гаммалон (лекарственная форма ГАМК) и гамибетал (бета-гидрокси-ГАМК, ГАМК-ОН). Оба — естественные нейроактивные вещества ткани ЦНС, но ГАМК-ОН превышает по фармакологической активности ГАМК. То, что оба препарата свойственны организму, а не чужды ему, как практически все известные тогда нейро- и психотропные препараты (от мепрбамата до аминазина), определяло их исключительно низкую токсичность. Практически они были нетоксичны. Тем самым безопасны при длительном применении. Вторым их уникальным преимуществом была избирательность действия на ЦНС из-за того, что ГАМК и соответствующие ГАМК-ергические системы локализованы именно в ЦНС. Открывалась совершенно новая перспектива. Нарастал успех. Появились первые сообщения японских и итальянских авторов об эффективности обоих препаратов у больных эпилепсией. История с ГАМК и ГАМК-ОН настолько вдохновила нас, сотрудников только что созданной (в конце 1960 года) в Ленинградском научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В. М. Бехтерева лаборатории психофармакологии, что мы с воодушевлением и энтузиазмом приступили к исследованиям по нейропсихофармакологии ГАМК. Очень скоро появились в литературе сообщения, подтвердившиеся и в наших опытах, что ГАМК и ГАМК-ОН не проникают через гемато-энцефалический барьер в мозг. Как же они могут быть эффективными при эпилепсии, заболевании мозга, характеризующимся наличием в нем очага патологического возбуждения? Теоретически нельзя было исключить, что оба препарата оказывают благотворное действие на периферии, например, на обмен веществ в печени, на выделение гормонов в каких-то эндокринных железах, на просвет мозговых сосудов и т. д. И что вторично это сказывается на активности эпилептогенного очага в мозге. Конкретные механизмы такого «вторичного» действия были неизвестны. Тогда пришлось вернуться к сообщениям об эффективности гаммалона и гамибетала и поставить декартовский обязательный вопрос так называемого «здорового скептицизма»: « А так ли это?» Получив оригиналы публикаций, мы сразу обратили внимание на то, что при оценке клинической эффективности обоих препаратов не был использован двойной слепой метод для контроля. А есть ли положительный плацебо-эффект при эпилепсии? Ответа на этот вопрос мы не нашли в литературе.

Только через много лет появились публикации, описывающие положительный плацебо-эффект у больных эпилепсией. Обнаружено (Drory V. Е., Korczyn A. D., 1991), что плацебо-эффект составляет половину эффекта противосудорожных препаратов при наличии корреляции между их лечебным действием и положительным плацебо-эффектом при разных формах заболевания. У больных с большими припадками и кратковременной потерей сознания не обнаружили различий в эффективности препаратов и плацебо.

Нам же в начале 60-х годов оставалось только проверить (воспроизвести) данные о противоэпилептическом терапевтическом эффекте гаммалона и гамибетала. Мы получили эти препараты от фирм и провели самостоятельное исследование их эффективности. Двойной слепой контроль мы даже не успели применить. По нашим данным, оба препарата не уменьшали достоверно ни один из симптомов у больных эпилепсией. Стало ясно, что с помощью этих двух препаратов вряд ли удастся достигнуть практических результатов.

Но идея о подражании ГАМК, медиатору торможения, оставалась исключительно притягательной, тем более что лавинообразно нарастал поток информации о роли ГАМК в функциях ЦНС.

В чем был «корень зла»? ГАМК не проникает в мозг. Надо исправить этот дефект. И мы придумали, как повысить проникновение ГАМК в мозг. Надо повысить ее растворимость в липидах (основной среде мозговой ткани). Был известен прием, как это сделать, и мы им воспользовались. Липидорастворимость повышается введением в молекулу фенильного кольца. Мы обратились к химикам-синтетикам с кафедры органической химии, руководимой профессором В. В. Перекалиным, Педагогического института им. А. И. Герцена с просьбой предоставить нам какое-нибудь фенильное производное ГАМК, лучше, как мы ожидали, бета-фенильное производное, то есть иметь фенильное кольцо в бета-положении ГАМК. Так был получен фенибут (сначала назывался «фенигама») — препарат принципиально нового типа действия. Препарат был впервые исследован фармакологически в лаборатории психофармакологии, клинически — в отделениях Института имени В. М. Бехтерева. Здесь он получил путевку в жизнь. Истории создания фармакологии производных ГАМК и открытия Фенибута посвящен специальный обзор (Лапин И. П., Хаунина Р. А., 1964). Информация о фармакологии и клинике (с использованием двойного контроля) фенибута обобщена в нескольких публикациях, вышедших в Москве (Хаунина Р. А., Лапин И. П., 1989), Волгограде (Ковалев Г. В, 1974), Тарту (Мехилане Л. С., Ряго Л. К., Алликметс Л. X., 1990). Самый длинный путь проделал фенибут — в космос, где стал одним из основных средств аптечки космонавтов благодаря своему стабилизирующему эмоциональное состояние и ноотропному действию. Пример с фенибутом показывает, каким ложным путем могли бы пойти психофармакологи, если бы не задумались о вероятности положительного плацебо-эффекта при эпилепсии и не подвергли критической проверке первые сведения о клинической эффективности гаммалона и гамибетала.

Подробнее об истории создания фенибута и других принципиально новых психотропных препаратов в лаборатории психофармакологии Института им. В. М. Бехтерева рассказано в книге, посвященной рождению психофармакологии (Lapin I. Р., 1998; Oxenkrug G. F., 1998)

У больных шизофренией, при которой плацебо-эффект считается низким (Pancheri L., Kotzalidis G. D., 1991), он может достигать и 60% (Аблахатов Ю. И., Лапин И. П., 1994). При генерализованных тревожных расстройствах частота плацебо-эффектов составляет 50%, при обсессивно-компульсивных расстройствах от 0 до 20% (Sperry L., 1995). При панических расстройствах плацебо достоверно урежало приступы и снижало их тяжесть (Орликов А. Б., 1994). Плацебо-эффекты могут достигать в некоторых случаях 100% (Shapiro А., 1978).

Сообщают (Часар Г., 1981), что изменение состояния под влиянием плацебо в половине случаев является улучшением, в другой половине случаев — ухудшением. Возможно, это средние данные для очень большой популяции (автор не сообщает об этом). Или «так считается». В конкретных выборках это соотношение может быть весьма различным. Так, среди 119 здоровых испытуемых студентов (72 женщины и 47 мужчин) 35 человек (29,7%) оказались плацебо-реакторами, из них 13 — положительными, 5 — отрицательными и 17 — микстами (Лапин И. П., 1990 б). Среди исследованных 90 больных алкоголизмом положительные, отрицательные и микст плацебо-реакторы составляли соответственно 16,7, 3,3 и 7,8% (Беркалиев Т. Н. и др., 1994). В среднем при других заболеваниях миксты составляют большинство.

Максимализировать плацебо-эффект можно (Sperry L., 1995) увеличением внимания, согласием, уступчивостью, сотрудничеством с больным (compliance, adherence), тем, что проводить с больным больше времени, проявлять к нему интерес, вести себя с ним доверительно, высокопрофессионально.

Методика исследования плацебо-эффекта

Для точности процедуры и надежности получаемых данных очень важна стандартизация условий. Отработаны правила обращения с пациентом, предусматривающие, что пациенту не приходится долго ожидать исследования, что интервалы между встречами с врачом и продолжительность контакта должны быть оптимальными для данного пациента, что продумана до деталей структура (ритуал) встречи. Тогда легче оценить удельный вес фактора коммуникации пациента и врача.

Роль информации для действия плацебо

Имеются различия в плацебо-эффектах в зависимости от характера инструкции, полученной перед приемом плацебо (Нуллер Ю. JL, Лапин И. П., 1971; W. Janke, 1986; см. также стр. 113).

Пример

Когда восьми наркоманам вводили внутривенно плацебо (физиологический раствор) в условиях двойного слепого метода, субъективные и сердечно-сосудистые эффекты были качественно сходны с теми, что возникали после инфузии 40 мг кокаина (Muntaner С. et al., 1989); интенсивность эффектов была меньшей. Перед следующей инфузией физиологического раствора пациентов инструктировали, что им вводят плацебо («плацебо с инструкцией» — instructed placebo). На этот раз и субъективные ответы, и учащение пульса, и подъем артериального давления были значимо менее выражены, чем перед первой, «слепой» инфузией физиологического раствора. Авторы расценили разницу между показателями перед «слепой» инфузией и перед «инструктированной инфузией» как свидетельство условно-рефлекторной природы ощущений пациентов и сдвигов в функциях сердечно-сосудистой системы.

Информация о действии «лекарства» (плацебо) в значительной мере определяет ожидания, а оно в свою очередь — характер происходящих изменений. Испытуемые, ожидавшие, согласно инструкции, что кофеин (на самом деле плацебо) повысит моторную активность, достоверно лучше выполняли моторные тесты, чем лица, не получившие никакой предварительной информации (Fillmore М., Vogel — Sprott М., 1992). У испытуемых, ожидавших ухудшение показателей, зарегистрированы достоверно худшие результаты приема плацебо.

У испытуемых-студентов, ожидавших после приема алкоголя уменьшения напряжения, отмечали наиболее высокий анксиолитический эффект (Kusher M. G., Sher K. J., 1992). У студенток не установлено такой зависимости.

Фармакодинамика плацебо

В действии плацебо имеется подъем, плато и спад (Яновски К. и др., 1989).

Суточная ритмика с максимумом эффекта между 12 и 20 часами и минимумом между 0 и 4 часами отмечена у стоматологических больных с зубной болью.

Быстрота наступления плацебо-эффекта

Субъективно положительный эффект нередко наступает значительно раньше, чем начинается собственно фармакологическое действие препарата.

Так, если после приема таблетки аспирина головная боль проходит через несколько минут — это положительный плацебо-эффект, так как аспирин появляется в крови только через примерно 30 минут. Когда через несколько минут после приема дигоксина тахикардия у больного сменяется брадикардией, хотя для всасывания препарата требуется несколько десятков минут, — перед нами тоже плацебо-эффект (Schindel L., 1967).

Как долго может продолжаться плацебо-эффект?

Распространено мнение, что плацебо-эффект кратковременен. Что он возникает вскоре после приема (или инъекции) плацебо, но исчезает через несколько часов. На этом «основании» длительные многодневные улучшения состояния пациентов приписывают действию лекарства. Иными словами, исключают вероятность плацебо-эффекта. В действительности же действие плацебо может разворачиваться постепенно и сохраняться днями, неделями и месяцами. При этом происходит постепенное угасание вызванных потенциалов мозга и секреции гипофиз-адреналовых гормонов (Hartmann A. et al., 1995).

Отчетливое улучшение состояния больных неврозами с симптомами тревоги и депрессии, получавшими плацебо для контроля эффективности транквилизаторов, отмечено именно в случаях длительного приема плацебо (Thoma Н., Kachele Н., 1992; р. 379).

Примеры

Наш опыт контроля лечения взрослых и подростков с пограничными состояниями, неврозами, заиканием это подтверждает (Лапин И. П., 1987).

Даже у больных с депрессией, заболеванием, при котором положительный плацебо-эффект считают минимальным (Нуллер Ю. Л, 1966), установлено, что примерно у трети из них начиная со второй недели приема плацебо наблюдалось значительное улучшение симптоматики, сохранявшееся 8 недель (Pancheri L. et al., 1991). Динамика улучшения симптоматики у больных депрессиями в первые недели лечения антидепрессантами и в последующие недели различна.

Ретроспективная оценка картины изменения состояния 263 больных, оценивавшегося один раз в неделю в течение 6 недель, установила (Quitkin F. М. et al., 1991), что резких улучшений в первые 2 недели было больше, чем постепенных, они отличались меньшей стойкостью; такая картина была одинаковой для плацебо и антидепрессантов. Улучшения, происходившие через 3—5 недель, были более стойкими, чем начальные сдвиги, и они превышали положительный плацебо-эффект.

Продолжение приема плацебо после 10-дневного периода, когда наблюдали положительный плацебо-эффект у больных с депрессией легкой или средней тяжести, не урежало частоту появления рецидивов в сравнении с больными, прекратившими прием плацебо (Rabkin J. G et al., 1990).

Анализ опубликованных в 1979—1990 гг. 40 журнальных статей об использовании плацебо в контролируемых исследованиях 8-недельного лечения больных шизофренией показал, что при острой и хронической шизофрении у 500 больных улучшение после приема плацебо возникало на 3-й неделе и достигало максимума к 4—5 неделе. Положительный плацебо-эффект снижался к 7—8 неделе. С помощью краткой шкалы психиатрического рейтинга определили, что ослабление психопатологической симптоматики под влиянием плацебо не превышало 10%.

В литературе встречаются обобщения (Часар Г., 1981), утверждающие, что при длительном приеме плацебо его действие более выражено в начале курса (как и при приеме лекарств). Общим механизмом снижения эффективности плацебо и лекарств признают развитие тахифилаксии — истощения реакции организма на препарат. Это явление хорошо известно из общей фармакологии. Вряд ли тахифилаксия — единственный механизм ослабления плацебо-эффекта в процессе длительного применения.

На основании длительных обстоятельных исследований плацебо-контроля сделано заключение (Prien R. F., 1988), что наиболее методологически обоснованным контролем эффективности новых лекарств или известных лекарств по новому показанию является применение плацебо так же долго, как длится лечение препаратом. Такой оптимальный контроль позволил установить, что в то время как длительное лечение антидепрессантами было успешным в 65—70% случаев, плацебо давало сходное улучшение в 35—40%. Исчезновение (прекращение) терапевтического эффекта антидепрессантов на фоне продолжающегося лечения встречалось у 85% больных, и этот факт объясняют (Harrison W. et al., 1988) на основании результатов параллельно проведенного плацебо-контроля тем, что начавшееся улучшение было не вследствие подлинного антидепрессивного действия, а из-за высокого положительного плацебо-эффекта.

К вопросу о продолжительности плацебо-эффекта логично примыкает вопрос о том, как долго следует продолжать плацебо-контроль (Brody В. А., 1997). К примеру, после того, как эффективность какого-то препарата точно установлена, неоднократно подтверждена разными наблюдателями. Жесткий ответ на этот вопрос вряд ли правилен. Если есть сомнение в истинной эффективности лекарства, нельзя отказываться от контроля, от установления истины. Всегда могут встретиться условия, принципиально отличающиеся от тех, в которых был проведен плацебо-контроль. Другой пол или возраст пациентов, другая форма или стадия заболевания, другая схема лечения, другая комбинация препаратов и т. д.

В каждом конкретном случае врачу придется ответить на вопрос о подлинности фармакотерапевтического эффекта препарата в данных конкретных условиях.

В практике плацебо-контроля возник вопрос и о том, необходим ли контроль действия самого плацебо в плацебо-контролируемых испытаниях (De Craen A. J. et al., 1997).

Постоянен ли плацебо-эффект у одного и того же лица?

Ответ на этот вопрос был получен в исследованиях (Лапин И. П. и соавт., 1994), где вопрос был поставлен несколько иначе: стабильна ли индивидуальная характеристика «плацебо-реактор» и «плацебо-нереактор»? Этот решающий для проблемы плацебо момент будет представлен в связи с рассмотрением плацебо-реактивности. Пока можно ограничиться выводом, сделанным из тех исследований. Плацебо-эффекты могут быть или отсутствовать у одного того же субъекта в разные дни. Они могут быть неодинаковыми и по виду: то положительные, то отрицательные. Может изменяться и их соотношение.

Отмечено сходство колебаний плацебо-реактивности и ритмов в психотерапии (Esse S., 1964).

На здоровых испытуемых было замечено (Janke W., 1986), что плацебо-эффект плацебо с «возбуждающей» или «успокаивающей» инструкцией не одинаков в разные дни 3-дневного приема. Было сделано заключение, что плацебо-эффект зависит от времени, что плацебо-реактивность — характеристика меняющегося состояния человека.

Нестабильность плацебо-эффекта

«Человек, который сегодня является реагирующим на плацебо, может завтра стать не реагирующим и наоборот» (Kroneberg G., 1982).

Из 120 больных, получавших пять раз плацебо для устранения головной боли, у 49 ни разу не было положительного эффекта, у 19 больных боль уменьшалась от одного до трех раз, у 53 — четыре-пять раз (по Яновски К., 1989).

Ответ на вопрос, стабилен или нестабилен плацебо- эффект (плацебо-реактивность) у одного и того же индивидуума, мы искали и в специальных исследованиях, выполненных совместно с доктором Ю. И. Аблахатовым в Дружносельской областной психиатрической больнице на больных (все мужчины, средний возраст 38,2) шизофренией и органическими поражениями мозга. Плацебо-реактивность оценивалась одним и тем же врачом пять раз с интервалом в 1 неделю. Результаты представлены на таблицах 2 и 3.

Таблица 2

Абсолютно стабильная плацебо-реакция — одинаковый плацебо- эффект во всех пяти определениях. Стабильная плацебо-реакция — плацебо-эффект отмечен в 3—4 определениях.

Нестабильная плацебо-реакция — плацебо-эффект был в одном или в двух определениях.

Из таблицы 2 видно, что у 26% больных, как шизофренией, так и органическим поражением мозга, плацебо-реакция была нестабильной. Большинство (15 из 26) больных с нестабильной плацебо-реактивностью были положительными плацебо-реакторами. Среди больных с нестабильной плацебо-реактивностью не было ни одного отрицательного плацебо-реактора.

Представляет интерес не только факт изменчивости плацебо-реакции, но и качественная характеристика этих изменений — какой плацебо-эффект (положительный, отрицательный или микст) изменяется на какой (табл. 3).

Таблица 3

 



У исследованных нами больных изменялись в последующих пробах все типы плацебо-эффекта: положительный, микст и отрицательный (табл. 3). Однако были случаи (нижние строки таблицы), когда в первом определении больной был расценен как плацебо-нереактор, а в последующих пробах у него устанавливали положительный или отрицательный плацебо-эффект.

Результаты оценки плацебо-реактивности в своей совокупности свидетельствуют о том, что у больных шизофренией и органическим поражением мозга может изменяться не только частота плацебо-эффекта, но и его тип. Вряд ли увеличение числа проб свыше произвольно выбранных пяти может дать другие результаты. Нельзя не согласиться с тем, что удлинение срока наблюдения, особенно у лиц, у которых в течение пяти дней была стабильная плацебо-реакция, может обнаружить и другое соотношение стабильных и нестабильных плацебо-эффектов.

Впрочем, нестабильная реактивность может также наблюдаться и после приема истинного препарата.

До сих пор практически невозможно предсказать, будет ли человек реагировать на плацебо или не будет.

Вопрос о реагирующем на плацебо не следует ставить слишком категорично, «потому что частота эффекта плацебо составляют не изолированную «статическую» характеристику, а «динамическое» взаимодействие» (Langer G., 1987).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Оставить комментарий в ЖЖ


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Хостинг КОМТЕТ