Donate - Поддержка фонда Ф.Б.Березина

Изяслав Лапин. Личность и лекарство. 12

Плацебо. Двойной слепой метод

ЛЕКЦИЯ 12

История плацебо, двойного слепого метода, исследований плацебо-эффекта подробно представлена в классических работах A. Shapiro (1960, 1976, 1978) и в ряде других публикаций (Lasagna L. et al., 1958; Lowinger P., Dobie. S., 1969; Brody H., 1980; Hippius H. et al., 1986; Grunbaum A., 1986).

Происхождение слова «плацебо» (Placebo) детально рассмотрено в этих фундаментальных обзорах. Начало относят к латинскому переводу Библии (Shapiro А., 1978), где оно обозначало предмет или явление, которое нравится, приносит удовольствие. В английский язык оно вошло в 12-м веке и обозначало вечернюю церковную службу по умершему. В международную медицинскую терминологию и, соответственно, в словари «плацебо» в его теперешнем значении вошло значительно позже, уже в 20-м веке.

Определение плацебо

Одно из наиболее признанных определений «плацебо» следующее (Shapiro А., 1978):

«Плацебо — любой компонент лечения, который намеренно используется ввиду его неспецифического, психологического или психофизиологического действия, или который используют ради его ожидаемого, но неизвестного больному и врачующему направленного неспецифического влияния на больного, симптом или болезнь».

В более развернутом и более раннем определении (Shapiro А., 1961) отмечено, что терапевтическая процедура может быть выполнена как с сознанием того, что она является плацебо, так и без него, может быть активной (не инертной) или пассивной (инертной) процедурой, что поэтому все медицинские процедуры вне зависимости от их специфичности (прием лекарств внутрь или парэнтерально, ингаляции, хирургические операции или исследования, психотерапевтические методики) могут считаться плацебо. Подчеркнуто, что плацебо следует дифференцировать с плацебо-эффектом, который может возникнуть или не возникнуть в ответ на плацебо, может быть положительным или отрицательным. Известны случаи благоприятного влияния на симптоматику (например, боль, рвоту, запор, дисфункцию кишечника и др.) совершенного в операционной разреза кожи на животе (или брюшной стенки).

Осознание роли плацебо может значительно преуменьшаться слишком узким определением плацебо, как специально подчеркнуто в литературе (Benson Н., Epstein М. D., 1975), например, «плацебо — препарат или вещество, даваемое для удовлетворения символической потребности пациента в лекарстве и применяемое в качестве контроля в исследованиях истинной эффективности лекарства».

Таким образом, термин «плацебо» подразумевает несколько типов явлений.

Во-первых, лекарственные формы без специфического фармакологического (физико-химического) действия. Это наиболее распространенное в наше время понятие плацебо.

Во-вторых, как отмечает Г. Часар (1981), всякая деятельность, проводимая с каким-нибудь средством или без него и направленная на выздоровление больного. Плацебо можно признать и препараты, не являющиеся фармакологически индифферентными, но которые оказывают безразличное для данного заболевания действие. Примерами такой деятельности является необоснованно широкое применение витаминопрепаратов и общеукрепляющих средств.

Пример

Критическому анализу такой практики (источники литературы здесь опускаются во избежание повторений) уделено специальное внимание (Бокий И.В., Лапин И.П., 1976). В монографии «Алкогольный абстинентный синдром» подчеркнуто, что, несмотря на повсеместное широкое использование комплекса витаминов в купировании алкогольного абстинентного синдрома, почти нет научных работ, доказывающих (!) эффективность витаминов в лечении именно алкогольного абстинентного синдрома. Было высказано предположение, что эффективность витаминов «подразумевалась» из-за их общепризнанной полезности. Она принималась на веру без критики. Может быть, под влиянием житейской веры в то, что «маслом каши не испортишь». Данных сравнения результатов купирования с применением витаминов и без них найти не удалось. На примере никотиновой кислоты показано, что даже кажущаяся весьма вероятной связь между дефицитом этого витамина и эффектом его витаминопрепаратов на самом деле не подтверждается. Содержание никотиновой кислоты в крови у больных алкоголизмом ниже нормы, однако введение даже больших доз ее не оказывает достоверного терапевтического эффекта на психотическую симптоматику при алкоголизме и других заболеваниях. В монографии приведены доказательства необоснованности и такой распространенной рутинной рекомендации, как введение глюкозы с инсулином у больных с алкогольным абстинентным синдромом. Такую рекомендацию обычно связывают с намерением улучшить восстановление углеводного обмена тканей, уменьшить часто наблюдаемую при алкоголизме и в частности в период абстиненции гипогликемию, ускорить окисление и выведение этанола, уменьшить отечность тканей. Еще один пример благих намерений и веры. В то, что «глюкоза и инсулин должны помогать». В действительности же у больных с алкогольным абстинентным синдромом нет гипогликемии, а у части из них обнаружена гипергликемия натощак. Кроме того, в первые фазы (нарастания и высшей) синдрома значительно повышена активность симпатического отдела нервной системы (ссылки см. в списке литературы цитируемой монографии), вследствие чего имеется явная или скрытая наклонность к гипергликемии под влиянием усиленного катехоламинами гликогенолиза. Поэтому обоснованно применять глюкозу следует главным образом после выхода больного из абстинентного синдрома, при выраженных состояниях астении и при выявленных поражениях печени. Вполне вероятно, что назначение «вслепую» витаминопрепаратов, глюкозы и инсулина оказывали действие благодаря плацебо-эффекту.

В широком смысле плацебо могут быть и врачебная деятельность, и процедура лечения, и разнообразные средства, и лица (Часар Г., 1981; Paterson G., 1995). В хирургической операции имеется элемент плацебо (Вееcher Н. К., 1961). Психологический компонент всех этих воздействий используется как сознательно, чтобы способствовать улучшению состояния пациента, так и неосознанно. К сознательному применению относятся мистические ритуалы разных исторических периодов, «изгнание злых духов», «снятие сглаза, порчи или наговора», жертвоприношения, амулеты и т. п. К неосознанным или частично осознаваемым причисляют оптимизм среды, обнадеживающую, вызывающую доверие атмосферу, создаваемую врачом, персоналом, родными, друзьями.

История плацебо

Наиболее ранние приемы лечения, зарегистрированные в памятниках истории медицины, были плацебо (Shapiro А., 1976, 1978).

Примеры

Все 12 лекарств, упомянутых в шумерской медицинской дощечке, датируемой 4000 г. до н.э., были плацебо, как и сотни лекарств, перечисленных в папирусе Эбера 1600 г. до н.э. Самым дорогим лекарством в истории медицины считается рог носорога — животного, прославленного во многих мифах. Как лекарство он использовался с 4 века до н.э. до 17 столетия. В расцвет популярности одна доза имела цену, равную 250 тыс. долларов.

Этот пример, как и многочисленные другие из истории медицины, показывает, что высокая, даже рекордно высокая цена лекарства не доказывает его эффективности. Обычный «аргумент» авторов или поклонников какого-то препарата (из корня растения, из рогов животного, из минералов или драгоценных камней), как популярного с древнего времени, так и новейших, сводится к тому, что «за него всегда платили и сейчас платят бешеные деньги; зря ведь платить не будут!». При этом не знают или забывают, что платят в соответствии с тем, во что верят, на что надеются, что пользуется известностью в авторитетных кругах. Сколько золота платили в средние века за сердце льва! Но именно с этим органом были связаны верования, что жизненная стойкость, смелость, отвага, победа зависят от чего-то магического, заключенного в сердце льва. За символ, надежду, веру и платили императоры и вельможи Европы и Азии. Еще один пример плацебо!

Рекордом количества людей, излеченных одним человеком, считают (Shapiro А., 1978) опыт английского короля Чарльза Второго в лечении 90798 больных одним королевским касанием в течение 19 лет его правления в 17-м веке. Исторические примеры всесильности плацебо можно умножать многократно.

Формы плацебо

Основная научная информация о психологических компонентах фармакотерапии в последние десятилетия получена в основном благодаря использованию плацебо (от латинского placeo — нравиться, быть довольным) — фармакологически индифферентной лекарственной формы (таблетки, драже, капсулы, раствора для инъекций), внешне имитирующей лекарство. Для фабричного изготовления плацебо используют чаще всего крахмал, тальк, каолин, мел; для растворов — физиологический раствор поваренной соли).

Плацебо может быть простым или стандартным — когда имеется один из названных выше наполнителей, и сложным — когда плацебо содержит дополнительные ингредиенты, имитирующие качества или побочные эффекты, например горький вкус, сухость во рту, контролируемого лекарства.

В самом начале эпохи плацебо-контроля, в 50-е годы, было подчеркнуто (Boudwin J., Kline N. S., 1956), что индифферентное («inactive») плацебо или плацебо в виде лактозы — неадекватный контроль лекарственных препаратов, которые практически всегда имеют какие-то побочные эффекты, сразу же различаемые не только пациентами, но и медперсоналом. И именно по побочным эффектам медперсонал легко сможет различить контрольную (получающую плацебо) и основную (получающую лекарство) группы пациентов.

Рекомендуют вводить в качестве плацебо для более точной имитации побочных эффектов даже весьма активные лекарства (исходят из того, что они не могут повлиять на симптоматику данного заболевания), например, прозерин или эзерин для контроля эффективности резерпина и аминазина, оказывающих, как известно, парасимпатомиметическое (холинопозитивное) действие (Pfeiffer С. см. Дискуссию на стр. 401 в Cole J., Gerard R. W., 1959).

Парэнтеральный путь введения плацебо, подчеркнул С. С. Pfeiffer в дискуссии на конференции в США по оценке фармакотерапии психических болезней (Cole J., Gerard R. W., 1959), предпочтительнее особенно в тех случаях, когда варьируют дозу препаратов.

По размеру, форме, массе, цвету, поверхности, упаковке плацебо не должно отличаться от препарата, «в пару» которому оно изготовлено и оценивается. На упаковках плацебо (флаконы с таблетками или драже, ампулы с растворами), поступающими в медицинские учреждения, типографски напечатаны, как и на упаковках лекарства, название, доза, способы применения и т. п. Есть лишь одно незаметное отличие, например, тонкая полоска или другим цветом мелко напечатанное слово. Только бригадиру, ответственному за испытание препарата, конфиденциально сообщают в сопроводительных документах, в какой упаковке лекарство, в какой — плацебо. Код раскрывают уже после того, как испытание закончено и проведено сравнение действия лекарства и плацебо.

Во многих известных автору отечественных работах в качестве плацебо используют таблетки и даже порошок пищевой соды, аскорбиновой кислоты, глюкозы и других случайных, нередко самодельных средств. Излишне говорить, что такое «плацебо» не соответствует требованиям надлежащего контроля. В научной литературе очень часто не указано, какое именно средство использовано в качестве плацебо. Такая практика сводит на нет полезность контроля и дискредитирует метод.

К настоящему времени накопилась огромная, практически необозримая литература о плацебо. Описано использование плацебо практически при всех заболеваниях, от сердечно-сосудистых, онкологических и аллергических до неврологических и психиатрических.

Этика применения плацебо

Этот вопрос постоянно занимает врачей и других специалистов, соприкасающихся с использованием плацебо (Leslie А., 1954; Brody Н., 1980, 1982; Schooler N. R., Prien R. F., 1988; Stanley В., 1988). Даже в середине 90-х годов, когда теория и практика плацебо уже прочно утвердились, было опубликовано множество работ, возвращались к вопросу, является ли плацебо этически приемлемым и научно полезным (Mariani L, Ventresca G. P., 1996) и не правильно ли в качестве плацебо использовать активное вещество, сравниваемое с новым.

Нравственно ли назначать больному «пустышку», заведомо зная, что никакой «лекарственной помощи» больной не получит? Этично ли «делать вид», что больной получает активный препарат, в то время как он принимает плацебо? Эти вопросы относятся как к контролируемым с помощью плацебо испытаниям новых препаратов, так и к плацебо-терапии. Они не сходят со страниц научных публикаций, которые легко найти по рубрикам «placebo», «placebo — controlled» и «placebo — therapy» еженедельных выпусков библиографического указателя «Current Contents».

В связи с этикой применения плацебо обсуждению подвергнуты принципиальные различия между групповым («массовым») и индивидуальным использованием плацебо (Blanz М., 1990). В последнем случае плацебо назначают, чтобы снять сомнения в природе улучшения или ухудшения состояния у конкретного пациента. В этой же статье рассматривается обычно опускаемый вопрос о противопоказаниях к назначению плацебо.

Примеры

Мне известны случаи, когда опытные клиницисты и медицинские научные работники в психиатрических, неврологических и кардиологических отделениях выражали несогласие и протест против использования плацебо или применения методов лечения, являющихся, как точно доказано, вариантами плацебо-терапии (например, разные способы «кодирования», «подшивок», «торпед» у больных алкоголизмом). «Мы не можем обманывать больных!» — звучало довольно часто.

Существуют ли международные государственные законы и правила в отношении использования плацебо? Нам это не известно. Как исключение мы знаем закон о плацебо, принятый до 1990 года в ФРГ (Blanz М., 1990). Судя по тому, что в практике лечебных учреждений почти всех стран, как можно видеть в научной медицинской литературе, плацебо применяют, запрещающих законов нет. Не будут же тысячи врачей в открытую нарушать законы своих стран? Соответствие этическим нормам подтверждают этические комиссии медицинских учреждений, из которых выходят статьи, направляемые в национальные и международные научные журналы. Заключения этих комиссий прилагаются к посылаемым в печать материалам. С ними мне постоянно приходилось знакомиться как рецензенту международных журналов по психофармакологии и биологической психиатрии.

Состояние вопроса о применении плацебо в бывшем СССР представлено в монографии Э. А. Бабаяна и О. Б. Уткина (1982), рассчитанной не только на практических врачей, научных работников, фармакологов, но и на организаторов здравоохранения и специалистов, занимающихся правовыми вопросами здравоохранения. Как отмечено в аннотации, «в книге подробно рассмотрены основные правовые акты по вопросам испытания и разрешения лекарственных препаратов, права и обязанности научных административных учреждений, уполномоченных решать данные вопросы, что дает возможность использовать книгу как справочно-методическое пособие по организации работы по испытанию и разрешению лекарственных средств». Так как авторы — руководящие работники Министерства здравоохранения СССР, вся книга и отдельные ее рекомендации имели, надо полагать, директивную, как тогда говорили, установку. Вот что написано в той книге о плацебо: «Необходимо подчеркнуть, что в Советском Союзе, как правило, вместо плацебо применяются давно известные лекарственные средства с аналогичными с испытуемым препаратом параметрами действия. В связи с тем, что мы не считаем возможным не обеспечивать больного в порядке контроля необходимым лечением и выдавать ему плацебо в прямом его понимании, плацебо у нас применяется только в тех случаях, когда это не является опасным для больного, например при изучении реппелента для отпугивания комаров и т. п.»

Хотя, как известно, «с начальством не спорят», негоже профессионалу уходить от рассмотрения вопроса, имеющего прямое отношение к теме его работ — психологии лекарственной терапии. Тем более что «я свободный человек в свободной стране», как пошутил Андрей Дмитриевич Сахаров в ссылке в Горьком в июне 1980 года [1]. Поскольку после 1982 года, насколько автору известно, не выходила какая-либо публикация, аналогичная монографии Э. А. Бабаяна и О. Б. Уткина, приходится рассматривать приведенный выше текст не как экскурс в историю. Во- первых, нельзя не согласиться с тем, что нельзя «не обеспечивать больного необходимым лечением и выдавать ему плацебо в прямом его понимании» и что плацебо можно применять (авторы пишут, не приводя оснований, «у нас применяется») только в тех случаях, когда это не опасно для больного.

Во-вторых, авторы не сообщают статистических данных, позволяющих им утверждать, что «в Советском Союзе, как правило (? — И. Л.), вместо плацебо применяются давно известные лекарства с аналогичными с испытуемым препаратом параметрами действия». Скорее всего, эта фраза происходит из политических и пропагандистских намерений заявить о гуманности медицины в Советском Союзе и превосходстве ее над зарубежной медициной. В-третьих, с научной точки зрения, контроль с помощью «давно известных лекарств с аналогичными параметрами (? — что конкретно имеется в виду? — И. Л.) действия» не является корректным, так как его результаты оставляют без ответа вопрос, имеет ли новый препарат значимое преимущество именно перед плацебо, тем более что эффективность «давно известных лекарств», скорее всего, не оценивалась научно с применением плацебо и двойного слепого метода. В-четвертых, как правило (это «правило» может быть доказано цифрами), «давно известные лекарства» в Советском Союзе использовали вместо плацебо отнюдь не по высоким идейным соображениям, а потому, что отечественная фармацевтическая промышленность не выпускала препаратов плацебо. Получаемых в небольших количествах от зарубежных фирм препаратов плацебо (высококачественные таблетки, драже, капсулы) не хватало на проведение крупного исследования. Кроме того, фирмами каждая лекарственная форма плацебо всегда «придавалась в пару» к определенному препарату фирмы, имитировала его по размеру, форме, цвету и т. п. Поэтому использовать ее и по непрямому назначению, например, в чистом виде для определения плацебо-реактивности или контроля других препаратов было неправильным.

Как подытожено в последнее время (Laurinaitis Е., 1997), этические вопросы исследований в психиатрии и психотерапии в бывшем СССР были оставлены за почти 60 лет господства советской системы на огромной территории. Система породила особый тип характера, называемый некоторыми авторами «Homo sovieticus». Основными чертами этого характера, по Е. Laurinaitis, являются: 1) базальные, глубинные страх и тревога принимать ответственность и/или риск за независимые решения; 2) отсутствие заинтересованности в окончательных результатах его/ее активности; довольно глубокое убеждение не быть обвиненными в каком-то независимом движении; 3) очень глубокая брешь между открыто провозглашаемыми ценностями общества и ценностями отдельных личностей, что может быть сравнимо с «schisis» психотической интенсивности; 4) последнее создавало глубокое недоверие к средствам массовой информации и к возможной обработке или манипуляциям психологическими средствами, включая психотерапию; 5) высокий уровень контроля всех областей жизни репрессивными структурами: милицией, ГПУ, КГБ, членами партии, соседями, и даже родственниками, что создавало специфический образ жизни, когда кухня была единственным местом свободного обмена не принятыми идеями и информацией «второго круга» («second circuit» information), т. н. «кухонная культура»; 6) в результате такой системы все члены общества были под огромным давлением витальной тревоги, и главным способом совладения (coping) с такой системой было пьянство; 7) психиатрия тоже была инструментом правящей силы, особенно в 60-х и 70-х, помогая режиму справляться с диссидентами — людьми, меньше подверженными влиянию этой системы — диагностируя их как «вялых шизофреников» (sluggish schizophrenics) и помещая в психиатрические больницы, что еще больше повышало подозрительность к психотерапии. Если к этому добавить полное отсутствие каких-либо формальных этических требований к исследованиям в психиатрии и психотерапии, трудно оценить наследство этой системы. Коррекция ее потребует много времени и усилий.

Есть, по-моему, универсальный закон, которым прежде всего можно и следует руководствоваться в принятии решения — назначать или не назначать плацебо. Это — первая заповедь Гиппократа: «Не навреди!».

Хотя это заповедь врача, она, конечно, гораздо шире: ею должны бы руководствоваться и психологи, и физиологи, и любой специалист, решающий применить плацебо. Кстати, воспитание с детства правила следовать этому нравственному принципу принесло бы несомненную пользу не только медикам, но всему обществу в целом — в отношениях между людьми. Вспомним, как часто в каждодневной жизни нарушается этот принцип, сколько унижений, оскорблений, обид, травм, психических и физических, увечий происходит из-за пренебрежения этим принципом!

Несомненно, что «основным принципом при решении вопроса о возможности применения плацебо каждому больному является соблюдение его интересов» (Лепахин В. К., 1982).

Поэтому нельзя назначать плацебо больному, которому необходимо конкретное лекарство с доказанной именно у него эффективностью. Нельзя заменять, даже на очень короткий срок, аналгетик, зарекомендовавший себя требуемым действием у данного больного. Неэффективность плацебо может привести к неверию пациента в лечение, ухудшить его веру во врача, его согласие подчиняться рекомендациям врача, осложнить всю коммуникацию «пациент — врач».

Важно также убеждение врача, что назначение плацебо делается во благо больного. Для того, чтобы с помощью плацебо выяснить, каковы подлинные внутренние ресурсы больного, насколько сильны внутренние механизмы противодействия болезни. С помощью плацебо можно ответить и на вопрос, перспективна ли у данного больного психотерапия. На основании выявленного спектра плацебо-реактивности можно обоснованнее выбрать форму и определить конкретные мишени психотерапии.

Только с помощью плацебо можно разобраться в природе жалоб на побочное действие лекарства. Из практики лекарственного лечения известно, что во многих случаях больные не соглашаются принимать рекомендованное врачом лекарство из боязни побочных эффектов: тошноты, запоров, подавленности, сонливости и др. Нередко больные произвольно прекращают прием необходимого лекарства по тем же причинам.

А если это не побочный эффект данного лекарства? Если это — отрицательный плацебо-эффект? Если, к примеру, тошнота или сонливость у этого пациента появляются после приема фармакологически индифферентного плацебо? Плацебо помогает разобраться и провести с пациентом психотерапевтическую работу, в результате которой происходит коррекция неспецифической отрицательной реакции на фармакотерапию и преодоление сопротивления пациента следовать рекомендациям врача.

Из-за этических и практических трудностей широкое использование плацебо затруднено (Benkert О., Maier W., 1990). Авторы считают недопустимым применение плацебо в психиатрии у больных с суицидальным поведением, при тяжелой депрессии, психотической депрессии, шизофрении с позитивной симптоматикой: бредом, галлюцинациями, психомоторным возбуждением. К осторожности в использовании плацебо призывают авторы (Shimizu N., Naito С., 1991), суммировавшие результаты 53 исследований у 614 больных разнообразными заболеваниями и установившие, что побочные эффекты плацебо часто лишь немного уступали по частоте побочным эффектам лекарственных средств. Например, со стороны желудочно-кишечного тракта после плацебо побочные эффекты были у 8,2% больных, а после лекарств — у 10,9%, со стороны кожи — у 2,1% как после плацебо, так и после лекарств.

Имея в виду этическую сторону плацебо-контроля, нельзя упускать того, что установление истинной эффективности лекарства приносит пользу и самому больному, и его «собратьям» — больным таким же заболеванием: станет обоснованным либо выбор конкретного препарата, либо отказ от него, не будет упущено время из-за приема малоэффективного препарата.

Сложный вопрос о разграничении побочных эффектов лекарств и отрицательных плацебо-эффектов будет специально рассмотрен ниже.

Двойной слепой метод (double blind method)

Для объективизации исследования путем исключения или максимально возможного уменьшения влияния на результаты психологических факторов (главным образом отношения к фармакотерапии и к данному препарату) как больного, так и врача, применяют так называемый «двойной слепой метод» (Modell W., Garrett М., 1960). Он так назван потому, что ни больной, ни лечащий врач не знает, какой препарат — лекарство или плацебо — исследуется у данного больного. Из истории двойного слепого метода известно (Shapiro А., 1960), что эта процедура была впервые использована в экспериментах в психологической лаборатории в 1908 и затем в 1912 г. В медицину эта методика была введена Gold et al. в 1937 году. Первая публикация о применении двойного слепого контроля в психиатрии появилась в 1954 году — сообщение о сравнении мефенезина и плацебо у больных с невротическим напряжением. До 1960 года эта методика не была общепринятой, ее полезность не была признана.

Проведение исследования с помощью двойного слепого метода требует большой продуманности и аккуратности для обеспечения «слепоты». В противном случае все идет насмарку. Бывало, что уже после первой недели проведения испытания все в палате знают, кто принимает препарат, а кто плацебо (Cole J., Gerard R. W., 1959; стр. 419).

Глубоко обоснованным был поэтому вопрос во многих публикациях о двойном слепом методе (Munjak D. J. et al. 1989; Oxtoby A. et al., 1989) — Насколько слепым на самом деле является этот метод?

Пример

Специальная проверка того, распознают ли пациенты препарат, который он принимают в процессе двойного слепого определения эффективности нового лекарства, установила, что 74% из принимавших плацебо и 43% из принимавших фенилпропаноламин (препарат для снижения аппетита при избыточной массе тела) правильно определили свое лечение (Moscucci М. et al., 1987). Заподозрили плацебо главным образом из-за того, что не было побочных эффектов.

Вот почему так необходимы «активные плацебо» — плацебо с добавлением тех веществ, которые имитируют местные (горький вкус, запах и др.) и резорбтивные (вялость, сонливость, расслабление мышц и др.) побочные эффекты.

Из больных депрессией, получавших в течение 6 недель в условиях двойного слепого контроля плацебо, имипрамин или фенелзин, 78% правильно определили, что они принимали; из докторов 87% точно распознали принимавшийся препарат (Rabkin J. G. et al., 1986).

Двойной слепой метод (когда пациент знает, что одно из принимаемых им лекарств может быть индифферентное плацебо) в отличие от «обманного» (deceptive) применения плацебо (когда пациент уверен, что принимает новое лекарство) не вызывал тревожного ожидания, подъема артериального давления и учащения пульса (Kirsch I., Weixel L. J., 1988).

Первой научной конференцией, посвященной плацебо-эффектам и двойному слепому методу, считают (Rickels К., 1986) «Корнельскую конференцию по терапии», проходившую в Корнельском университете в Нью-Йорке в 1946 году.

Исторически представляет интерес контраст между медиками США и Великобритании с одной стороны и континентальных европейских стран — с другой в их отношении в двойному слепому методу. В главе «Некоторые статистические проблемы планирования и проведения клинических испытаний» фундаментального руководства «Фармакологические методики оценки лекарств на животных и в клинике» (ed. Nodine J. Н., Siegler P. E., 1964, Mainland D., 1964) описан эпизод, имевший место в октябре 1961 года в Западном Берлине на международном семинаре по медицинской документации и статистике. Представители США и Великобритании приводили примеры того, как врачи и персонал, если они осведомлены о препарате, могут влиять на лекарственный эффект у пациента, настаивали на важности двойного слепого метода и его максимально возможном применении, а представители континентальной Европы считали достаточным для контроля только неинформированности пациента о лечении. Европейские медики доверяли своей объективности, и такое отношение было, по признанию автора, типичным в то время для большинства стран.

Пример

Могу подтвердить такое положение в начале 60-х годов в СССР. Научное общение с психиатрами и врачами других специальностей свидетельствовало, что двойной слепой метод, как и применение плацебо, отвергался по той «причине», что «для нас это лишнее, так как мы оцениваем действие лекарства на основании углубленного клинического наблюдения». Отвергался даже простой слепой метод (когда только пациент не знает, какой препарат он принимает). Все эти методики назывались «западными штучками», приемами «механической поверхностной статистики». Те единицы из отечественных психофармакологов, кто старался обратить внимание на современные методы контроля действия лекарств, получали жесткую критику за «протаскивание западных псевдонаучных тенденций».

Нельзя не признать, что недоверчивое отношение к плацебо и двойному слепому методу сохраняется среди отечественных медиков, хоть и в меньшей степени, до настоящего времени. Оно поддерживается и дополнительными трудностями, связанными с доставанием качественного фирменного плацебо, с обучением персонала, с затратами времени и труда на подсчет результатов. Однако с 1970 года двойной слепой метод получил почти единодушное признание.

Когда только больной не знает, что он принимает, метод называется просто «слепой» (single blind), а когда о препарате известно всем участникам лечения или испытания — «открытый» (open).

Двойной слепой метод в оценке эффективности лекарств

Плацебо и двойной слепой метод — с 1970 года (Shapiro А., 1978) обязательны для оценки эффективности новых лекарств, проверки различных сторон действия известных препаратов, сравнения препаратов. Благодаря такой методике постоянно выявляется, что многие препараты, предложенные рекламой практике как высокоактивные, оказались на самом деле неэффективными.

Примеры

Установлено, что прогабид — производное гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), медиатора торможения в центральной нервной системе, не превосходит по эффективности плацебо (Crawford P ., Chadwick D ., 1986). Большие надежды на прогресс в лечении эпилепсии с помощью этого нового средства не оправдались. В лечении люмбосакрального радикулита дексаметазон оказался равноценным плацебо (Haimovic I. С., Beresford Н. R ., 1986). Та же участь постигла трамадол, предложенный для приема внутрь в качестве аналгетика специально для ортопедических операций (Stubhaug A ., Grimstad J ., Breivik Н., 1995). Выяснено, что клоназепам неэффективен при шизофрении (Karson С. N. et al ., 1982). Проверка антидепрессивного действия биперида в течение 6 недель показала, что он не обладает преимуществом в сравнении с плацебо (Gillin J . С. et al ., 1995). Блокатор опиоидных рецепторов налтрексон, которому, по наблюдениям, выполненным без контроля, предсказывали высокую эффективность в психиатрии, в контролируемом исследовании не уменьшал проявлений аутистического самоповреждающего поведения умственно отсталых больных и даже усугублял поведенческие проблемы пациентов (Willemsen — Swinkels S. Н. N. et al., 1995).

Высокая полезность плацебо и двойного слепого метода в установлении истинной ценности лекарства не исключает, разумеется, того, что можно выявить терапевтический эффект нового препарата и без них. Вдумчивое наблюдение и критическая разносторонняя оценка результатов могут увенчаться, как известно, перспективными находками. И не требуется при этом называть неконтролируемое испытание распространенным гордым словосочетанием «углубленное клиническое наблюдение» (как будто у других коллег не углубленное, а поверхностное наблюдение) в обоснование отказа от плацебо и слепого метода.

Примеры из истории психофармакологии. Антипсихотическое действие хлорпромазина (аминазина) было случайно открыто при клиническом испытании в начале 50-х годов во Франции. Началом психофармакологической эры считают (Ban Т.A ., Ray О.S ., 1996) 19 января 1952 года, когда хлорпромазин получил один психиатрический больной в известном военном госпитале Валь-де-Грас в Париже. В течение 1952 года препарат «завладел» психиатрическими больницами Франции. С весны следующего года «психофармакологическая революция» охватила континентальную Европу. Первая публикация о хлорпромазине в США появилась в феврале 1954 года. Через год в Австралии и в СССР.

В 1957—1958 гг. в Швейцарии в небольшой больнице под Базелем было случайно сделано наблюдение, что неожиданно наступило улучшение у больных с эндогенной депрессией, которым без специальных оснований, по сути по ошибке, назначили для испытания новый препарат фирмы Geigy из производных иминодибензила — трициклических препаратов, близких по химическому строению и фармакологическому действию к фенотиазинам, из которых несколькими годами ранее «вышел» аминазин. Врачи, проводившие испытания, ожидали на основании доклинических данных аминазиноподобного действия тормозящего типа. Практически у всех категорий больных и было установлено очень слабое успокаивающее действие.

Полнейшей неожиданностью явилось отчетливое терапевтическое действие у больных с эндогенной депрессией. Примерно через 2 недели от начала приема препарата симптомы депрессии ослабевали, а в дальнейшем у большинства больных исчезали. Новый препарат имел фирменное название «Тофранил» (международное — имипрамин, в нашей стране мелипрамин венгерского производства). Автором этого открытия был доктор Ronald Kuhn. О своей находке он сообщил в двух статьях в швейцарском (Kuhn R., 1957) и американском (Kuhn R., 1958) журналах.

Спустя много лет он прямиком напишет (Kuhn R., 1998): «Мои методы были совершенно иными по сравнению с применяемыми в настоящее время. Я никогда не пользовался «контрольными двойными слепыми исследованиями» с плацебо, «стандартными оценочными шкалами» или «статистической обработкой данных, полученных на большом количестве пациентов». Никогда я даже не смотрел на «точную научную ценность» моих результатов. Вместо этого я исследовал каждого пациента индивидуально, часто каждый день, при каждой возможности, расспрашивал каждого пациента снова и снова. Пациенты годами посещали больницу, где их тщательно наблюдали врачи и сестры под моим руководством. И я всегда серьезно воспринимал их предложения и критику».

Об этом рассказал доктор Kuhn в своем сообщении об истории тофранила, открывая международную конференцию в ознаменование 30-летия сделанного им открытия — возможности повлиять на психическую депрессию химическим веществом — в 1988 году в университете города Голвей в Ирландии, одном из современных центров исследований фармакологии антидепрессантов. Доклад о фармакологии имипрамина и его производных было предложено сделать мне как автору первых обзоров об этом антидепрессанте.

Что можно заметить по поводу «признания» классика фармакопсихиатрии? Первое — чтобы так поступать, надо быть доктором R. Kuhn («Что дозволено Юпитеру…»). Второе — такой практики он придерживался в конце 50-х годов, когда еще не были детально разработаны приемы контроля, в том числе и двойного слепого метода, когда еще не знали, как много новых препаратов ошибочно признали эффективными из-за того, что не применяли плацебо-контроля.

Роль случайности в открытии эффективных лекарств общепризнана. Однако, когда специально опросили большое число психиатров нескольких больниц ФРГ, 87% из них высказались за применение плацебо и двойного слепого метода, мотивируя свой ответ главным образом тем, что именно так можно уточнить, является ли тот и иной симптом «истинным» (Saupe R., 1985).

Пример

Мне довелось быть свидетелем того, как метко высказался по этой теме Нобелевский лауреат Daniel Bovet в декабре 1966 года на конференции научной группы по психофармакологическим исследованиям, проходившей во Всемирной организации здравоохранения в Женеве. Он сказал, что, конечно, нельзя игнорировать ценность контроля с помощью плацебо и двойного слепого метода, но нельзя забывать и то, что психотропное действие наиболее широко применяемых в психиатрии препаратов хлорпромазина (аминазина) и имипрамина (тофранила, мелипрамина) было открыто в результате неконтролируемого клинического испытания.

Тройной слепой метод(triple-blind method)

Его используют двояко (Shapiro А., 1976, 1978). Некоторые исследователи стараются вычленить, исключить или минимализировать плацебо-эффект тем, что отбирают на первой стадии наблюдений плацебо-реакторов и исключают их из последующего исследования. Такой прием встречает возражения (Shapiro А., 1978): плацебо-реакторы могут оказаться с такой же частотой, как и на предварительной стадии. Второй вариант применения «тройного слепого метода» состоит в том, что о схеме постановки исследования не знает, помимо больного и лечащего врача, и бригадир, ответственный за испытания и статистическую оценку контролируемых результатов; есть еще один исследователь, кто располагает полной информацией о расписании исследования.




[1] Лапин И. — Нева. — 1996. — № 5. —С. 163—180.

 

Оставить комментарий в ЖЖ

 


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Хостинг КОМТЕТ