Donate - Поддержка фонда Ф.Б.Березина

Диапазон действия психотропных средств и различные виды психофармакологического эффекта

(Под этим заголовком в 1967 году были опубликованы тезисы предлагаемой статьи, представленные в материалах конференции "Современные психотропные средства". Полностью эта статья не публиковалась. Кроме того, при редактировании статьи в 2012 году в нее были внесены изменения в соответствии с результатами, которые были получены после первой публикации.)

 

Ф.Б.Березин

Системные эффекты психотропных препаратов

Изучение системных психофармакологических эффектов было нами начато еще в период господства в клинической психофармакологии принципа мишени, до того, Ф. Фрейхан (1971) предложил термин «симптом мишень» (target symptom). Представления о симптоме мишени, по сути, сводились к принципу: одно лекарство – один симптом, в соответствии с которым симптомом-мишенью для различных психотропных средств были разные психопатологические расстройства (например, для антипсихотических препаратов, обозначавшихся как нейролептики, мишенями могли быть отдельно бред, галлюцинации, кататонические и гебефренные расстройства). При таком подходе системные эффекты в действии психотропных средств выделить было трудно, да и само существование психофармакологических эффектов выходящих за рамки представлений о симптоме- мишени ставилось под сомнение. Ситуация начала изменяться после того как нами было описано наличие эффектов психотропных средств, различающихся по времени, которое необходимо, чтобы при постоянном приеме препарата этот эффект проявился. Эффекты, которые проявлялись немедленно после введения препарата, были названы быстрыми, а эффекты, которые проявлялись после скрытого периода терапии — медленными

Быстрые и медленные эффекты психотропных средств

При систематическом рассмотрении особенностей быстрых и медленных (то есть медленно возникающих) аспектов действия психотропных средств было показано, что к быстрым эффектам психотропных средств можно было отнести транквилизирующий и стимулирующий (активирующий, психоэнергизирующий)1 эффекты. которые различались главным образом по их влиянию на уровень тревоги.

Транквилизирующий эффект был направлен главным образом на снижение уровня тревоги, что выражалось в изменении характера ее феноменологического проявления — от наиболее тяжелых элементов тревожного ряда, таких как паническое возбуждение, ощущение неотвратимости катастрофы или интенсивный страх, к наименее выраженным феноменам этого ряда, таким как ощущение внутреннего напряжения и тревожно окрашенные гиперэстезические реакции. В предельном случае транквилизирующий эффект препарата позволял полностью устранить любые ощущаемые проявления тревоги.

Стимулирующее воздействие препаратов вело к усилению психической активности и ускорению темпа психических процессов, сопровождаясь повышением уровня тревоги, что характеризовалось сдвигом явления в тревожном ряду в противоположном, по сравнению с транквилизирующим эффектом, направлении. Если до применения препаратов, обладающих стимулирующим эффектом, вообще отсутствовали ощущения, связанные с феноменом тревожного ряда, то под влиянием стимулирующего эффекта они могли возникнуть. Повышение уровня тревоги могло проявляться изменениями ее феноменологических проявлений, противоположными изменениям, возникающим при транквилизирующем эффекте, то есть сменой наименее выраженных элементов тревожного ряда более выраженными, вплоть до возникновения реакции паники.

Быстрые эффекты проявлялись сразу же после начала применения препарата: при внутривенном введении транквилизаторов, относящихся к группе бензодиазепинов, даже самые тяжелые расстройства тревожного ряда, например, реакции паники, могли исчезать буквально "на игле".

По направлению действия медленный эффект может быть собственно антипсихотическим (психокорригирующим) или собственно антидепрессивным. Позднее к медленным эффектам мы причислили и ноотропный эффект.

В действии психотропных препаратов к любому из медленных эффектов мог присоединяться любой из эффектов быстрых. Так, могут быть выделены транквилизирующие нейролептики и транквилизирующие антидепрессанты, а также стимулирующие антипсихотические препараты (нейролептики) и стимулирующие антидепрессанты. Если быстрый эффект не присоединяется к основному медленному эффекту, то проявляется только медленный эффект, наступающий обычно на 2-3 неделе после начала терапии.

Проявление каждого из обозначенных эффектов психотропных средств оценивалось не только клинически, но и с помощью психодиагностических методик, электроэнцефалографии, оценки вегетативных изменений методом полиграфической регистрации, а также с помощью исследования содержания в крови и экскреции нейромедиаторов (нейрогормонов) и скорости их обмена.

Спектр действия психотропных средств

Если в действии даже одного и того же препарата сочетаются быстрый и медленный эффект, эти эффекты оказываются относительно независимыми.

Сочетание антипсихотического эффекта с транквилизирующим характерно для транквилизирующих нейролептиков (типа левомепромазина).

Сочетание собственно антипсихотического (психокорригирующего) эффекта со стимулирующим быстрым эффектом было характерно для стимулирующих нейролептиков типа дикарбина2 и стимулирующих производных бутирофенона (в частности, луватрена – международное непатентованное название моперон).

В качестве примера препарата, действие которого характеризуется наиболее чистым медленным антипсихотическим (психокорригирующим) эффектом без присоединения быстрых эффектов, можно привести стелазин (международное непатентованное название – трифлуоперазин).

Рассмотрение ряда транквилизирующих нейролептиков позволяет считать, что присоединение транквилизирующего эффекта к собственно антипсихотическому уменьшает избирательность действия антипсихотических препаратов, в связи с чем нарастание выраженного транквилизирующего эффекта в ряду транквилизирующих нейролептиков сопровождается убыванием собственно антипсихотического эффекта за счет указанного уменьшения избирательности действия.

Сочетание транквилизирующего и антидепрессивного эффекта может быть характерным для одного из наиболее распространенных антидепрессантов – триптизола (амитриптилин).

Сочетание антидепрессивного медленного эффекта и стимулирующего быстрого обнаруживается наиболее ярко у антидепрессантов – ингибиторов МАО.

Наиболее чистый антидепрессивный эффект из норадренергических препаратов обнаруживается при применении имипрамина, а при применении серотонинэргических препаратов – при действии прозака (флуоксетин).

Из ноотропных средств наиболее чистый ноотропный эффект проявляется у пирацетама, сочетанием ноотропного эффекта с транквилизирующим характеризуются производные ГАМК, сочетание ноотропного эффекта со стимулирующим характерно для препарата энцефабол (международное непатентованное название пиритинол).

Относительная независимость быстрых и медленных эффектов, даже сочетающихся в действии одного препарата, была исследована с помощью изучения сочетания препарата, действие которого характеризовалось особенно чистым антипсихотическим или антидепрессивным эффектом, с препаратом, в действии которых заведомо присутствовали транквилизирующий или слабый стимулирующий эффект, но отсутствовал медленный эффект.

Для воспроизведения действия трансквилизирующих нейролептиков к стелазину, у которого, как уже было упомянуто, выражен антипсихотический эффект, но быстрые эффекты не выражены, и к имипрамину, у которого выражен медленный антидепрессивный эффект и также не выражены быстрые эффекты, в качестве носителя быстрого транквилизирующего эффекта добавлялся оксибутират натрия. Если доза обоих этих препаратов изменялась синхронно, имитировалось действие транквилизирующего нейролептика, а сочетание оксибутирата натрия с имипрамином воссоздавало эффект, аналогичный действию транквилизирующих антидепрессантов.

В качестве слабого стимулирующего средства применялся циклический амид гамма-аминомасляной кислоты. Выбор слабого психоэнергизатора был принципиально важным, поскольку сильный психоэнергизатор мог необратимо усилить психотическую симптоматику или, в случае депрессии, переводить классическую или апатическую депрессию в тревожную депрессию, резистентную к применению антидепрессантов. При сочетании стелазина с циклическим амидом гамма-аминомасляной кислоты действие было аналогичным действию стимулирующих антипсихотических препаратов, например, таких как активирующие бутирофеноны. А при добавлении того же вещества в параллельно повышающихся дозах к имипрамину клинический эффект становился аналогичным клиническому эффекту ингибиторов МАО.

То, что в сочетании двух препаратов, каждый из которых обладал только быстрым или только медленным эффектом, воспроизводился эффект транквилизирующего или стимулирующего нейролептика и транквилизирующего или стимулирующего антидепрессанта, подтвердило исходно высказанную гипотезу об относительной независимости этих эффектов, даже когда они проявлялись в действии одного и того же препарата.

Многочисленные заблуждения, касающиеся якобы быстрого снятия депрессий при применении транквилизирующих антидепрессантов, объяснялись тем, что в депрессиях, которые исследовались таким образом, был выражен тревожный компонент, и улучшение состояния, связанное с уменьшением тревоги, представлялось исследователю уменьшением интенсивности самой депрессии. То же было показано и в отношении нейролептических средств: транквилизирующий эффект, уменьшающий аффективную насыщенность психотических симптомов, воспринимался как уменьшение самой психотической симптоматики. А при добавлении стимулирующих препаратов возникала видимость быстрого наступления антипсихотического эффекта при психотической симптоматике, протекающей с ощущением вялости и отсутствия побуждений. То же касается добавления стимулирующей составляющей к антидепрессивному эффекту при астенических и апатических депрессиях.

То же самое было показано и в отношении ноотропных средств – некоторое уменьшение поведенческой активности при присоединении транквилизаторов к наиболее чистому ноотропному препарату пирацетаму могло создавать у врача впечатление, что ноотропный эффект уменьшается, однако направленные исследования обнаруживали, что за шторой транквилизирующего эффекта ноотропный эффект сохраняется на прежнем уровне. Но при добавлении стимулирующего эффекта создавалось впечатление увеличения ноотропного эффекта и быстрого его возникновения, хотя в этом случае за ноотропный эффект принимался эффект стимулирующий.

Таким образом, на смену представлениям о "симптоме-мишени " единично взятого препарата пришли представления о "синдроме-мишени", при котором эффективными оказывались психофармакологические препараты с определенным спектром психофармакологической активности, в частности, препараты, сочетающие транквилизирующий и антидепрессивный эффекты, эффективны при тревожной депрессии, а сочетающие стимулирующий и антидепрессивный эффекты — при депрессии вялой и апатической. Это позволило ввести в терминологию само понятие "спектр действия психотропного препарата".

Подводя итоги этой части наблюдений и суммируя данные клинических и дополнительных методов исследования, можно сказать, что быстрый эффект обнаруживается непосредственно после начала терапии, носит более глобальный характер, то есть наиболее значим при состояниях, в которых доминирует тревога (для транквилизирующего эффекта) или, напротив, астения и апатия (для стимулирующего эффекта). При исследовании с помощью психодиагностических методик (в частности, ММИЛ) быстрый эффект также обнаруживает более глобальное воздействие. В частности, при применении ММИЛ быстрый эффект выраженно изменяет высоту профиля, но не его форму, коррелируя с изменениями биоэлектрической активности мозга по данным ЭЭГ и вегетативными изменениями по данным полиграфии. (При этом наиболее существенно изменялась выраженность кожно-гальванической реакции, которая уменьшалась при транквилизирующем эффекте и увеличивалась при стимулирующем).

При быстрых эффектах уровень содержания в крови и экскреции биогенных аминов, их предшественников и метаболитов наступает быстро, но не обнаруживает регулярной закономерности.

Медленный эффект (который может быть собственно антипсихотическим или собственно антидепрессивным) обнаруживается после скрытого периода терапии, носит более избирательный характер, при исследовании с помощью ММИЛ изменяет форму профиля за счет уменьшения профиля на шкалах, определяющих клинический синдром, не коррелирует с изменениями электроэнцефалограммы, изменяет вегетативные проявления одновременно с изменениями клинической симптоматики и более закономерно изменяет содержание в крови и экскреции биогенных аминов, их предшественников и метаболитов.

Спектр действия психотропных препаратов

В зависимости от наличия и характера быстрого и (или) медленного эффекта, направленности этих эффектов и их сочетания могут быть выделены вещества с различным спектром психофармакологической активности.

Наличие быстрого эффекта при отсутствии медленного характерно для транквилизаторов и стимуляторов.

Медленный эффект особенно характерен для наиболее "чистых" антидепрессантов или антипсихотических нейролептиков.

Сочетание собственно антидепрессивного эффекта с транквилизирующим характерно для транквилизирующих антидепрессантов, а собственно антидепрессивного со стимулирующим — для стимулирующих антидепрессантов, в частности, для ингибиторов МАО.

Сочетание собственно антипсихотического эффекта с транквилизирующим характерно для транквилизирующих нейролептиков типа левопромазина, а собственно антипсихотического со стимулирующим – для стимулирующих нейролептиков типа стимулирующих производных бутирофенона.

Нарастание транквилизирующего эффекта в ряду транквилизирующих нейролептиков уменьшает избирательность антипсихотического действия и, соответственно, способствует уменьшению самого антипсихотического эффекта. Присоединение стимулирующего эффекта увеличивает собственно антипсихотический эффект при психотических синдромах, сопровождающихся астенией и вялостью, и уменьшает антипсихотический эффект при состояниях, характеризующихся выраженной продуктивной симптоматикой.

Сочетание транквилизирующего эффекта с собственно антидепрессивным при тревожных депрессиях способствует более четкому выделению собственно антидепрессивного эффекта. При сочетании медленного антидепрессивного эффекта со стимулирующим может приводить к обратному эффекту.

Применение транквилизирующих или стимулирующих ноотропных средств целесообразно там, где присоединяющиеся быстрые эффекты соответствуют характеру наблюдаемого синдрома. Там, где усиление ноотропного эффекта сопровождается появлением или усилением тревожной симптоматики, целесообразно применение транквилизирующих ноотропных препаратов, которые тревожные явления подавляют. Там, где в клиническом синдроме проявляется вялость, астения или апатия, целесообразно применение стимулирующих ноотропных препаратов.

Показано, что систематическое применение транквилизирующих средств, купирующих тревогу и феноменологически устраняющих явления тревожного ряда, в ряде случаев может предотвратить формирование интегрированного психопатологического синдрома, поскольку большинство психопатологических синдромов формируется с участием тревоги или на базе тревоги. В то же время применение транквилизирующих средств в случаях, когда интегрированный психопатологический синдром уже сформировался, не вызывает обратного развития уже сформировавшегося синдрома. В этом случае применение препаратов, в действии которого выражен медленный компонент, становится необходимым.

Электроэнцефалографические исследования и исследования биогенных аминов, их предшественников и метаболитов при применении веществ, обладающих быстрым или медленным компонентом психофармакологического эффекта, могут рассматриваться в свете представлений о том, что в церебральных механизмах могут быть выделены структуры, определяющие быстрые эффекты, и структуры, входящие в медленную управляющую систему.

Терапевтические окна

При назначении психофармакологических препаратов предварительно ориентируются на то, какие дозы данного препарата попадают в терапевтическое окно. Предполагается, что дозы, которые ниже, чем нижний диапазон этого окна, не будут эффективны, а дозы, которые выше диапазона, попадающего в это окно, также теряют эффективность. При наличии данных о концентрации вещества в плазме крови показано, что необходимая концентрация вещества в плазме достигается при повышении доз в пределах терапевтического окна. Рассматривая представления о терапевтическом окне, мы пришли к выводу, что в рамках этого окна имеется дозозависимый эффект, то есть эффект повышается при повышении дозы, но не выше доз, укладывающихся в диапазон, входящих в терапевтическое окно.

Поскольку действие психофармакологических средств осуществляется при воздействии на рецепторы определенного типа, в которых присутствуют места связывания для данного препарата, предполагалось, что до нижней границы терапевтического окна действие на рецепторы еще недостаточно, а превышение диапазона доз, попадающих в терапевтическое окно приводит исчезновению его эффекта. Последнее обстоятельство объясняется тем, что постоянно существующее стремление организма нейтрализовать действие введенного извне вещества, усиливается при повышении дозы, усиливается действие механизма, обеспечивающего экскрецию препарата, и уменьшается чувствительность к нему соответствующих рецепторов. Когда доза препарата выходит за границы терапевтического окна, усиление обоих названных механизмов нивелирует действие препарата.

Рассматривая диапазоны терапевтического окна в сочетании с данными о концентрации вещества в плазме крови, мы пришли к выводу, что эффективная концентрация в плазме зависит от особенностей симптоматики и личности субъекта, которому вводятся указанные препараты. В связи с высокой вариабельностью индивидуальной чувствительности одна и та же концентрация вещества в плазме в одних случаях является недостаточной, а в других – уже избыточной, а также отметили то обстоятельство, что уравновешивание действия препарата и механизмов нейтрализующего действия может наступать при разных уровнях концентрации вещества в плазме. Таким образом, наличие определенного уровня вещества в плазме не может считаться достаточным показателем, позволяющим подобрать оптимальную для данного пациента эффективную дозу препарата.

Эти данные достоверно подтверждают гипотезу о наличии у каждого субъекта терапии не одного, а нескольких терапевтических окон, и что подбирать дозу следует, ориентируясь не только на концентрацию в плазме крови, а и на клинический эффект. Тем более что есть еще одна индивидуально варьирующая составляющая – это проницаемость гематоэнцефалического барьера, из-за индивидуальных колебаний которой концентрация в плазме по-разному коррелирует с концентрацией в мозгу.

После того как нами были рассмотрены описанные обстоятельства, мы пришли к выводу, что психофармакологическую терапию следует начинать с минимальных доз препарата и медленно повышать эту дозу до достижения терапевтически желательного эффекта. При таком подходе терапевтический эффект обычно удается получить на дозах, которые обычно считались неэффективными и которые мы определили как дозы, попадающие в первое терапевтическое окно. Учитывая, что кроме быстрых эффектов существуют эффекты медленные, начиная с минимальной дозы мы достигали предполагаемой эффективной на второй-третьей неделе терапии, то есть как раз тогда, когда должно было начаться воздействие медленного компонента в спектре психотропного вещества. Таким образом, мы исходили из представлений о существовании нескольких терапевтических окон, с самым нижним из которых будет совпадать диапазон применяемых нами доз.

Когда клинический эффект достигался, можно было посмотреть, какой концентрации в плазме крови соответствует минимальная эффективная доза у данного пациента. Медленный подбор дозы увеличивал психотерапевтическое воздействие личности врача, поскольку предполагал длительный и ежедневный контакт пациента с врачом на протяжении всего периода подбора оптимальной дозы препарата. Если определение уровня концентрации в плазме крови было невозможно по техническим причинам, то тактика постепенного подбора доз, начиная с минимальных, позволяла найти оптимальную дозу независимо от концентрации вещества в плазме.

Проведенное анкетирование пациентов и врачей, применяющих психотропные препараты, показало, что эффективная доза тем меньше, чем большее доверие испытывает пациент к врачу и чем большее время врач ему уделяет.

Если доза препарата повышается обычно принятыми темпами, то первое окно, практически всегда, оказывается ниже уровня дозы, при которой была обнаружена эффективность. Это означало, что эффективность обнаруживалась во втором, а иногда даже в третьем окне.

Указанное анкетирование показало также, что врачи, квалификация которых оценивалась экспертами как высокая, как правило, получают терапевтический эффект на меньших дозах, чем врачи, квалификация которых оценивалась экспертами как средняя . В тех случаях, где эффективность дозы сопоставлялась с уровнем препарата в плазме крови, подтверждалась зависимость эффективности от квалификации врача. Врачи, которые рассматривались как наиболее квалифицированные, получали клинический эффект при меньшей концентрации вещества в плазме.

Соответственно, ориентировка при подборе дозы только на чисто фармакокинетические параметры, которые оцениваются вне зависимости от индивидуальной чувствительности пациента и от психотерапевтической роли врача, приводит к тому, что эффект достигается при применении более высоких доз, чем дозы, которые определялись бы с учетом обоих этих факторов. Это позволяет поставить в связь параметры терапевтического окна как интервала, в котором действует психофармакологический препарат в определенном диапазоне доз, особенности личности пациента и особенности взаимодействия врач-пациент. Только при учете этих параметров может быть получен эффект на минимально возможных дозах.

Все изложенное позволяет считать, что эффективная доза препарата, диапазон действия психотропных средств и различные виды психофармакологического эффекта должны оцениваться системно и учитывать особенности психопатологического синдрома, индивидуальные характеристики пациента, психотерапевтическое воздействие личности врача и особенности взаимодействия в системе врач-пациент.

  1. Далее эффект психофармакологических препаратов, который в разных источниках обозначается как стимулирующий, активирующий, психоэнергизирующий и пр., обозначается в этой статье термином "стимулирующий"
  2. К сожалению, дикарбин не был принят к промышленному производству

One Response to “Диапазон действия психотропных средств и различные виды психофармакологического эффекта”

  • spravocnik:

    Поскольку нейролептики обладают сильным противорвотным действием, для удаления препарата из организма целесообразно промывание желудка , а не назначение рвотных средств. Артериальную гипотензию следует корректировать введением дофамина и норадреналина. В случае нарушений сердечного ритма показано назначение лидокаина . При передозировке нейролептика, обладающего длительным действием, на протяжении нескольких дней необходим кардио мониторинг . Активные блокаторы дофаминовых рецепторов и вместе с тем слабые или умеренные блокаторы серотониновых и ?


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Хостинг КОМТЕТ